Цель обзора: представить современные данные об этиопатогенезе, диагностике и лечении поражения почек при сахарном диабете.
Основные положения: сахарный диабет (СД) ассоциируется с прогрессирующим поражением сосудов. Сосудистые осложнения СД являются причиной инвалидизации и смертности пациентов. В частности, поражение почек при СД — диабетическая нефропатия (ДН) — развивается у пациентов вследствие неудовлетворительного гликемического контроля. Особенностью ДН является ее мультифакториальный патогенез. Исход в терминальную хроническую болезнь почек (ХБП), требующую проведения трансплантации почки или заместительной почечной терапии, наблюдается в среднем у 5% пациентов. Диагностика ДН осуществляется на основании лабораторных изменений: уменьшении скорости клубочковой фильтрации, появлении микроальбуминурии и протеинурии. Лечение ДН на ранних стадиях включает терапию препаратами группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина и интенсификацию гликемического контроля с приоритетным использованием препаратов с доказанными нефропротективными свойствами.
Заключение: крайне важным представляется своевременная диагностика ДН, оптимизация гликемического контроля и назначение медикаментозной терапии для улучшения отдаленного прогноза пациентов с СД.
Ключевые слова: диабетическая нефропатия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек
Черная М.Е., Есаян А.М., Волкова А.Р., Халимов Ю.Ш. Диабетическая нефропатия: что должен знать терапевт? // Вестник терапевта. 2021. № 4 (51). URL: https://therapyedu.su/statyi/diabeticheskaja-nefropatija-chto-dolzhen-znat-terapevt/(дата обращения: дд.мм.гггг)
Черная Мария Евгеньевна — младший научный сотрудник отдела эндокринологии научно-исследовательского института сердечно-сосудистых заболеваний научно-клинического исследовательского центра ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. 197022, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8. eLIBRARY.RU SPIN: 7249-2681. httpss://orcid.org/0000-0001-6567-6990. E-mail: mashaeatworld@gmail.com.
Есаян Ашот Мовсесович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой нефрологии и диализа факультета последипломного образования ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. 197022, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8. eLIBRARY.RU SPIN: 1350-7060. httpss://orcid.org/0000-0002-7202-3151 . E-mail: essaian.ashot@gmail.com.
Волкова Анна Ральфовна — д. м. н., профессор, профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. 197022, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8. eLIBRARY.RU SPIN: 4007-1288. httpss://orcid.org/0000-0002-5189-9365. E-mail: volkovaa@mail.ru.
Халимов Юрий Шавкатович — д. м. н., профессор, д. м. н. профессор, начальник кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 7315-6746. httpss://orcid.org/0000-0002-7755-7275. E-mail: yushkha@gmail.com
Diabetic nephropathy: what should the therapist know?
M.E. Chernaya1, A.M. Esayan1, A.R. Volkova1, Y.Sh. Khalimov1,2
1First Pavlov State Medical University of St. Petersburg; Russia, St. Petersburg
2S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; Russia, St. Petersburg
Abstract
The purpose of the review: to consider the features of kidney damage in diabetic nephropathy, the possibilities of diagnosis and treatment.
Basic provisions. Diabetes mellitus (DM) associated with progressive vascular damage. Vascular complications of DM are the cause of disability and mortality of patients. In particular, kidney damage in DM - diabetic nephropathy (DN) - develops in patients due to poor glycemic control. A feature of DN is its multifactorial pathogenesis. Outcome to end-stage chronic kidney disease (CKD) requiring kidney transplantation or renal replacement therapy is observed in an average of 5% of patients. Diagnosis of DN is carried out on the basis of laboratory changes (decrease in GFR and the appearance of microalbuminuria and proteinuria). Treatment of DN in the early stages includes therapy with ACE inhibitors/ARBs and intensification of glycemic control with priority use of drugs with proven nephroprotective properties; advanced stages of DN require correction of CKD complications and renal replacement therapy.
Conclusion. It is extremely important to maintain optimal glycemic control and timely prescription of drug therapy for the prevention of severe CKD.
Key words: diabetes mellitus, diabetic nephropathy, chronic kidney disease
М.Е. Чёрная 1, А.М. Есаян 1, А.Р. Волкова1, Ю.Ш. Халимов 1,2
1ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург
2ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург
Патология почек развивается у 40% пациентов с сахарным диабетом (СД), а исход в хроническую болезнь почек (ХБП) наблюдается у 23% пациентов с СД 1-го типа и 6,9% пациентов с СД 2-го типа [1]. Многообразные клинические формы поражения почек при СД имеют общие патофизиологические механизмы. Терминальная ХБП как следствие диабетической нефропатии (ДН), по данным Федерального регистра сахарного диабета, наблюдается у 6,7% пациентов с СД 1-го типа и 4,4% пациентов с СД 2-го типа. С учетом клинических и экономических трудностей лечения продвинутых стадий ХБП и ее осложнений крайне актуальна ранняя диагностика проявлений ДН для своевременной инициации терапии и улучшения отдаленного прогноза таких пациентов [2, 3]. Известно, что микроальбуминурия (МАУ) с учетом общности некоторых патогенетических механизмов сосудистого повреждения ассоциирована с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности [4, 5].
ДН — гетерогенный комплекс морфологических изменений почечной ткани (клубочков, канальцев, интерстиция и сосудов), вызванных прогрессированием СД. Так, поражение почек при ДН проявляется несколькими компонентами:
Основным этиологическим фактором развития ДН служат различные метаболические нарушения, происходящие в организме пациентов с СД, среди которых ведущую роль играют хроническая гипергликемия, артериальная гипертензия и дислипидемия.
Хронической гипергликемии сопутствуют глюкозотоксичность, активация оксидативного стресса, повышение активности провоспалительных факторов, накопление конечных продуктов гликирования — все эти патофизиологические механизмы в итоге обусловливают локальное воспаление, изменение структуры клубочкового аппарата и нарушение его функции. Гипергликемия непосредственно индуцирует гликирование белков и пролиферацию ММ, воздействует на БМ и мезангий через механизм внутриклубочковой гипертензии.
Немаловажная роль в патогенезе поражения клубочков при ДН отводится гиперлипидемии, которая часто встречается у пациентов с СД. Ингибирование липопротеинлипазы вследствие гипергликемии и первичные нарушения липидного гомеостаза приводят к гиперхолестеринемии, которая может индуцировать поражение почек. Механизмы этого процесса точно не известны, но установлено, что повышение уровня циркулирующего холестерина ассоциировано с повреждением БМ клубочков, фиксацией липидов в ММ и избыточным образованием экстрацеллюлярного матрикса [6].
Протромботический статус и гиперкоагуляция у пациентов с СД, ассоциированные с гипергликемией и изменениями в тромбоцитарном звене гемостаза, ингибированием фибринолиза, также вносят вклад в развитие ДН — изменения реологических свойств крови таких пациентов приводят к нарушению микроциркуляции в сосудах почек.
Внутриклубочковая гипертензия — повышение перфузионного давления в сосудах клубочков — возникает в результате дисбаланса гемодинамики клубочков вследствие расширения приносящих артериол и, напротив, спазма выносящих артериол. Под действием хронической гипергликемии и эндотелиальной дисфункции при СД (уменьшение синтеза эндогенного NO) происходит вазодилатация приносящих артериол, обеспечивающих приток крови в клубочки (рис. 1). При этом симпатикотония, повышение чувствительности к ангиотензину II и к катехоламинам опосредуют спазм выносящих артериол. Повышение внутриклубочкового давления вызывает гиперперфузию и гиперфильтрацию почками, что приводит к повреждению БМ. Повышение проницаемости БМ ведет к усилению диффузии через нее белковых молекул, которые накапливаются в ММ и вызывают его пролиферацию, гипертрофию и склероз [6]. Повышенная нагрузка на клубочки может также обусловливать механическое раздражение их структур и усиливать пролиферативные процессы. При развитии и прогрессировании ДН к внутриклубочковой гипертензии присоединяется системная артериальная гипертензия (АГ), обусловленная самой ДН у пациентов с СД 1-го типа и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией у пациентов с СД 2-го типа. Так происходит линейное увеличение скорости пролиферативных процессов в клубочках.
Рис. 1. Формирование внутриклубочковой гипертензии у пациентов с сахарным диабетом
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
При СД на фоне хронической гипергликемии повышается активность натрий-глюкозных котранспортеров 1-го и 2-го типов, расположенных в проксимальных почечных канальцах, что повышает экскрецию натрия и глюкозы с мочой. Уменьшение влияния натрия на macula densa (плотное пятно) приводит к снижению выработки аденозина и уменьшению стимуляции аденозиновых рецепторов, в результате чего, по механизму обратной канальцево-гломерулярной связи, происходит расширение приносящей артериолы и возрастает внутриклубочковое давление. Данный механизм имеет защитный характер в физиологических условиях (снижение риска гипоперфузии почек при гипотензии, кровопотере), но гипергликемия у пациентов с СД приводит к избыточной активации этого механизма и хронической внутриклубочковой гипертензии, что является основной причиной развития ДН [7].
Системная АГ также является важным этиологическим фактором, обусловливающим перегрузку почек и развитие ДН. В то же время прогрессирование АГ — одно из проявлений клинических стадий ДН. Контроль артериального давления (АД) особенно важен у пациентов с СД, поскольку АГ является основным фактором риска микрососудистых осложнений, включая развитие и прогрессирование кардиоренального континуума.
Одним из важных механизмов развития и прогрессирования ДН является гиперактивация локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Концентрация ангиотензина II в почках значительно превышает его концентрацию в плазме. Многообразные эффекты ангиотензина II включают спазм выносящих артериол, активацию факторов роста и провоспалительных факторов, увеличение проницаемости БМ, активацию оксидативного стресса, что обусловливает развитие протеинурии, локального воспаления и фиброза.
Эндотелий почечных сосудов участвует в ультрафильтрации и непосредственно повреждается химически и механически при изменении баланса липидов, гипергликемии, изменении уровня АД. Гипергликемия оказывает выраженное негативное воздействие на функцию эндотелия, и поскольку он является инсулиннезависимой тканью, повреждающее влияние глюкозы прямо пропорционально ее концентрации в крови. Эндотелий является источником различных факторов, влияющих на сосудистый тонус: тканевого ангиотензина II, простациклина, брадикинина, эндотелиального оксида азота. Нарушение секреции этих молекул при повреждении эндотелия опосредует дисрегуляцию сосудистого тонуса и усугубляет сосудистые нарушения.
Подоциты — высокоспециализированные клетки, покрывающие эндотелий внутриклубочковых капилляров, обеспечивают процесс ультрафильтрации. Сложная структура подоцитов обусловливает их высокую податливость воздействию повреждающих факторов (рис. 2). Проявлениями повреждения подоцитов является сглаживание ножек подоцитов [8], нарушение проницаемости щелевидной диафрагмы, отслоение подоцитов от БМ [9], их слущивание и развитие подоцитурии [10] — выявления в моче целых подоцитов или их структурных белков (нефрина, подоцина) [11]. Подоцитурию или нефринурию предложено считать маркерами субклинической ДН [12, 13]. Постепенное уменьшение количества подоцитов обусловливает нарушение почечной функции. Деление подоцитов ограничено, поэтому их количество коррелирует с тяжестью почечной дисфункции. По данным R.C. Wiggins (2007), потеря 20–40% подоцитов сопровождается образованием синехий с капсулой, при потере 40–60% подоцитов развивается гломерулосклероз, а истощение пула подоцитов более чем на 60% приводит к необратимому дефекту гломерулярного фильтра с персистенцией высокой протеинурии [14].
Таким образом, изменения гломерулярной фильтрации, возникающие первично из-за гипергликемии и изменения сосудистого тонуса в клубочках, постепенно прогрессируют. Повреждение БМ обусловливает увеличение диффузии через нее сначала небольших, а затем крупных (с высокой молекулярной массой) молекул белка — так развивается МАУ и протеинурия (рис. 3). Усиление диффузии белковых молекул является фактором вторичного повреждения почек при ДН.
Рис. 2. Факторы, опосредующие повреждение подоцитов и пути фармакологической коррекции повреждения подоцитов [2]
иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина.
Рис. 3. Схема патогенеза МАЕ у больных СД
К основным факторам риска развития ДН относят длительность СД, генетические факторы, гипергликемию, АГ и дислипидемию. Указанные факторы можно условно разделить на модифицируемые (АГ, дислипидемия, гликемический контроль) и немодифицируемые (длительность СД, генетическая предрасположенность). Так, достижение устойчивого контроля гликемии, а также коррекция дислипидемии и уровня АД являются важными терапевтическими целями у пациентов с СД вне зависимости от наличия у них поражения почек.
Известно, что почечная недостаточность является клиническим исходом любых хронических заболеваний почек. В связи с этим клиническое стадирование ДН производится с учетом стадии ХБП и уровня альбуминурии (табл. 1 и табл. 2). Оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является достаточно чувствительным методом для скрининга и наблюдения пациентов с ДН, а выявление МАУ — ранним признаком повреждения почек у пациентов с СД. Так, оценка уровня СКФ и альбуминурии (соотношение альбумин/креатинин в утренней порции мочи) показано пациентам с СД 1 раз в год и чаще (при развитии ДН) [15].
Таблица 1. Стадии ХБП по уровню СКФ [15]
СКФ | Определение | Стадия |
≥ 90 | Высокая или оптимальная | С1* |
60-89 | Незначительно снижена | С2* |
45-59 | Умеренно снижена | С3а |
30-44 | Существенно снижена | С3б |
15-29 | Резко снижена | С4 |
< 15 | Терминальная почечная недостаточность | С5 |
Примечание: * — для установки ХБП необходимо наличие маркеров почечного повреждения.
Таблица 2. Стадии ХБП по уровню альбуминурии [15]
Категория | Отношение альбумин/креатинин мочи | Скорость экскреции альбумина (мг/24ч) | Описание | |
мг/ммоль | мг/г | |||
А1 | < 3 | < 30 | < 30 | Норма или незначительно повышена |
А2 | 3-30 | 30-300 | 30-300 | Умеренно повышена |
А3 | > 30 | > 300 | > 300 | Значительно повышена |
Для субклинической стадии ДН характерны начальные морфологические изменения клубочков (утолщение БМ и невыраженная гипертрофия ММ), при этом не наблюдается лабораторных признаков ХБП (табл. 3) [16]. На стадии II возникают клинические проявления АГ, которые постепенно усиливаются. Как правило, прогрессирование ДН сопутствует прогрессированию и других микрососудистых осложнений СД, в частности, диабетической ретинопатии. Морфологическая классификация ДН включает выделение 5 классов [17]:
Таблица 3. Общая характеристика стадий ДН [16]
Стадия | Морфология | Альбуминурия | Протеинурия | СКФ | Средние сроки развития от начала СД |
Стадия I (субклиническая) | Объем ММ → или ↑), толщина БМ ↑ | <10–29
|
Нет | ↑ или →
|
2-5 лет |
Стадия II (альбуминурия, начальное снижение функции почек) | Объем ММ ↑/↑↑, толщина БМ ↑/↑↑, объем клубочка ↑, гломерулосклероз →/↑ | 30-299 | Нет | → или ↓
|
6-13 лет |
Стадия III (альбуминурия и прогрессирующее снижение функции почек) | Объем ММ ↑↑, толщина БМ ↑↑, объем клубочка ↑↑↑↑, гломерулосклероз ↑↑ | <300 | Да | ↓↓ | 10-20 лет |
Примечания к таблице 1. ↑ – увеличение; → – отсутствует или нет изменений; ↓ – снижение.
Неуклонный рост заболеваемости СД и, соответственно, частоты ДН обусловливает необходимость разработки методов ранней ее диагностики. Как указывалось выше, основным маркером ДН на доклинической стадии является степень МАУ. Поскольку МАУ отражает выраженность фильтрации в мочу минимальных по размеру молекул белка, данный показатель позволяет наиболее рано диагностировать усиление проницаемости БМ клубочков. С целью уменьшения погрешности в расчетах, связанной с необходимостью исследования уровня альбумина в суточной моче, применяется определение соотношения альбумин/креатинин в разовой порции мочи [18]. Необходимо помнить о вероятности преходящего повышения уровня альбумина при лихорадке, интенсивных физических нагрузках, выраженной гипергликемии, а также при употреблении высокобелковой пищи и в период менструации [15]. В связи с этим диагноз МАУ подтверждается после, как минимум, двукратного выявления повышения альбуминурии в 3 лабораторных тестах, выполненных в период 3–6 мес.
Ежегодный расчет уровня СКФ также показан всем пациентам с СД. Изменение уровня СКФ происходит, как правило, значительно позже, чем появляется МАУ. Сравнивать диагностическую значимость МАУ и СКФ при ДН не следует, так как альбуминурия отражает степень повреждения БМ клубочков, а величина СКФ — функциональную активность почек.
В ходе 25-летнего проспективного наблюдения пациентов с СД 1-го типа с исходно нормальной СКФ и нормоальбуминурией была подтверждена прогностическая значимость степени снижения СКФ как предиктора развития ДН [19]. Так, снижение СКФ более чем на 3,5 мл/мин в год предшествовало выявлению МАУ в среднем на 2 года раньше. Тем не менее, с учетом вариабельности уровня креатинина при различной степени гемодилюции, применение СКФ как единственного маркера ДН имеет ограниченную ценность.
Критерии ДН:
Помимо традиционной диагностики в качестве суррогатного маркера, который позволит выявить ДН до появления МАУ, предлагалось определение количества подоцитов и уровня структурных белков подоцитов (нефрина, подоцина, подокаликсина) в моче. По данным многочисленных исследований, есть и другие показатели развития ДН: N-ацетил-D-глюкозамидаза [20, 21], ретинолсвязывающий белок [22, 23], β2-микроглобулин [24]. Пока вышеуказанные маркеры не нашли широкого применения в клинической практике.
Из инструментальных методик при подозрении на ДН показано выполнение ультразвукового исследования почек. Признаком, характерным (но не специфичным) для ДН, является симметричное увеличение почек.
Регулярное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациентов с диабетическим повреждением почек является важным компонентом терапевтических мероприятий, направленных на замедление прогрессирования патологии почек и уменьшение сердечно-сосудистого риска.
Согласно отечественным алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД (2021) [14], на ранних стадиях ХБП (С1–С2, А2–3) пациентам показан ежедневный контроль АД, определение уровня HbA1c 1 раз в 3 мес, ежегодное исследование МАУ или отношения альбумин/креатинин, уровня креатинина с расчетом СКФ, липидного спектра крови, уровня гемоглобина, наблюдение кардиологом и офтальмологом.
При прогрессировании ХБП (С3, А1–3) частота контроля СКФ, альбумина, уровня гемоглобина увеличивается до 2 раз в год, также к регулярному обследованию добавляется исследование уровня мочевой кислоты, калия, кальция, фосфора, паратгормона, витамина D, железа, ферритина. Показана ежегодная денситометрия для определения минерализации костей, наблюдение невролога.
При ХБП С4, А1–3 оценка уровня креатинина с расчетом СКФ, альбумина, калия, мочевой кислоты, гемоглобина и показателей обмена железа в сыворотке крови осуществляется 1 раз в 3 мес. Консультация нефролога и определение маркеров вирусных гепатитов показано выполнять не реже 1 раза в 6 мес.
Основными целями лечения пациентов с ДН и ХБП является контроль гликемии, контроль АД, ингибирование РААС и уменьшение сердечно-сосудистого риска [25]. На ранних этапах ДН терапевтические мероприятия направлены преимущественно на регресс МАУ за счет оптимизации контроля гликемии и фармакотерапии АГ [26].
Лечение ХБП при СД включает следующие направления:
Длительно существующая ХБП является фактором риска метаболических нарушений, в числе которых анемия, метаболический ацидоз, дисэлектролитемия, нарушения минерального обмена в костной ткани, прогрессирование АГ и перегрузка объемом [26]. В связи с этим пациентам с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 показано дообследование, включающее измерение АД и массы тела, уровня электролитов, гемоглобина, ферритина, кальция, фосфора, паратгормона, витамина D. Данный перечень исследований необходимо выполнять пациентам с ранними стадиями ХБП 1 раз в 12 мес, при ХПБ С3 — 1 раз в 6 мес, при ХБП С4 и выше — 1 раз в 3 мес.
Помимо повреждения почек, непосредственно связанного с СД, пациенты могут иметь другие формы почечной патологии: стеноз почечных артерий, тубулоинтерстициальный фиброз, интерстициальный нефрит, инфекцию мочевыводящих путей, контрастиндуцированную нефропатию и др. Как правило, для ДН характерно стойкое прогрессирующее симметричное поражение почек.
Таким образом, ДН — специфическое поражение почек при СД, основными факторами риска которого являются большая длительность СД, неудовлетворительный гликемический контроль, АГ и дислипидемия. Эффективное лечение, позволяющее в значительной степени замедлить прогрессирование заболевания или даже добиться регресса его проявлений, возможно лишь на ранних стадиях ДН, в то время как терапия пациентов с выраженной ДН и ХБП, хотя и имеет патогенетическую направленность, обладает невысокой эффективностью. В связи с этим определение маркеров раннего повреждения почек при СД и их внедрение в клиническую практику остается крайне актуальным. Появление МАУ является признаком начального диабетического поражения почек и требует активной терапии, направленной на оптимизацию гликемического контроля путем рационального выбора сахароснижающих препаратов, ингибирование РААС и коррекцию АГ. Необратимая стадия ДН, характеризующаяся стойкой МАУ и снижением СКФ, требует активного мониторинга и лечения. Прогрессирование ДН в терминальную почечную недостаточность опосредует необходимость применения заместительной почечной терапии и трансплантации почки.
Предыдущая статья
Т.С.Рябова, И.А. Ракитянская ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерст...
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.