COVID-19 и ожирение: патофизиологические и клинические аспекты

Цель обзора: представить различные аспекты влияния ожирения на течение COVID-19, а также описать проблемы, возникающие при ведении таких пациентов, связанные с легочной, эндокринной и иммунной дисфункциями.

Основные положения. Продолжающаяся пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) стала глобальной проблемой общественного здравоохранения. И хотя большинство пациентов переносят это заболевания в легкой форме, примерно у 25–35% заболевших развивается острый респираторный дистресс-синдром; уровень смертности от COVID-19 составляет 5–15%. Клинический опыт и данные масштабных исследований, проводимых по всему миру, определили несколько факторов риска тяжелых осложнений и смерти у пациентов с COVID-19. Это пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и другие хронические заболевания. Предыдущие инфекционные эпидемии показали, что ожирение, особенно морбидное ожирение (индекс массы тела выше 40 кг/м²), связано с повышенным риском не только госпитализации и перевода в реанимацию, но и летального исхода. В условиях пандемии COVID-19 ожирение признано независимым фактором риска, серьезно усугубляющим течение новой коронавирусной инфекции, определяющим более высокую частоту развития дыхательной недостаточности и неблагоприятных исходов.

Заключение. Серьезные трудности, которые вызывает ожирение, требуют считать лиц с этим заболеванием, в особенности с морбидным ожирением, наиболее уязвимой группой при инфицировании COVID-19, что подразумевает приоритет их вакцинации и более активное ведение на амбулаторном и стационарном этапах. В исследования по разработке препаратов и режимов вакцинации крайне необходимо включать больных с ожирением для изучения особенностей достижения и поддержания лучшего иммунного ответа и/или элиминации вируса.

Ключевые слова: COVID-19, новая коронавирусная инфекция, ожирение, острый респираторный дистресс-синдром

Салухов В.В. COVID-19 и ожирение: патофизиологические и клинические аспекты // Вестник терапевта. 2021. № 3 (50). URL:  https://therapyedu.su/statyi/covid-19-i-ozhirenie-patofiziologicheskie-i-klinicheskie-aspekty/(дата обращения: дд.мм.гггг)

COVID-19 and obesity: pathophysiological and clinical aspects

V.V. Salukhov

S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; Russia, St. Petersburg

The purpose of the review: to present various aspects of the impact of obesity on the course of COVID-19, as well as to describe the problems that arise in the management of such patients associated with pulmonary, endocrine and immune dysfunctions.

Basic provisions. The ongoing pandemic of novel coronavirus disease (COVID-19) has become a global public health concern. And although most patients suffer from this disease in a mild form, approximately 25-35% of patients develop acute respiratory distress syndrome; the mortality rate for COVID-19 is 5–15%. Clinical experience and data from large studies around the world have identified several risk factors for severe complications and death in patients with COVID-19. These are old age, obesity, diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease and other chronic diseases. Previous infectious epidemics have shown that obesity, especially morbid obesity (body mass index above 40 kg/m2), is associated with an increased risk of not only hospitalization and transfer to intensive care, but also death. In the context of the COVID-19 pandemic, obesity has been recognized as an independent risk factor that seriously aggravates the course of a new coronavirus infection, determining a higher incidence of respiratory failure and adverse outcomes.

Conclusion. The serious difficulties that obesity causes require that individuals with this disease, especially those with morbid obesity, be considered the most vulnerable group for infection with COVID-19, which implies the priority of their vaccination and more active management at the outpatient and inpatient stages. It is essential to include obese patients in drug and vaccine development studies to study how to achieve and maintain a better immune response and/or virus clearance.

Keywords: new coronavirus infection, COVID-19, obesity, acute respiratory distress syndrome.

В.В. Салухов

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) стала серьезной проблемой для глобального здравоохранения и вызвала небывалое напряжение сил всего мирового сообщества. Возникновение в Китае новой пандемии в декабре 2019 г., связанной со старой вирусной угрозой коронавирусов, еще раз показало уязвимость мира в борьбе с такой массовой пандемией. Пандемия COVID-19 является самой крупной вспышкой коронавируса после SARS-CoV и MERS-CoV, характеризуется стремительным распространением, тяжестью течения, высокими заболеваемостью и смертностью.

Новый коронавирус имеет сходство по своей структуре с SARS-CoV, вызвавшим эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома в 2003 г. Оба вируса содержат S-белок (спайк, шип) коронавирусов, который действует на клеточную сериновую протеазу, облегчая связывание с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (AПФ2) для проникновения в клетку. По сравнению с SARS-CoV, SARS-CoV-2 имеет более высокое сродство к АПФ2, следовательно, он более контагиозен.

Самыми частыми симптомами COVID-19 являются лихорадка (98%) и сухой кашель (70%). К наиболее значимым респираторным проявлениям тяжелой формы COVID-19 относят пневмонию, тромбоэмболию легочной артерии и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В популяции могут быть инфицированы любые возрастные группы, однако средний возраст госпитализированных пациентов составляет 47–63 года, и пожилой и старческий возраст, безусловно, становится важным фактором риска неблагоприятного течения новой коронавирусной инфекции. Более тяжелое течение инфекции чаще встречается у мужчин (по данным разных исследований, 58–68% пациентов). При этом средний возраст умерших составляет 75 лет [1].

Наиболее частыми лабораторными признаками COVID-19 являются лимфоцитопения (до 82% пациентов), повышение уровней воспалительных маркеров, включая СРБ, D-димер, провоспалительные интерлейкины и ФНО-α. У больных COVID-19 развивается гипервоспалительный синдром, или цитокиновый шторм, с устойчивой избыточной выработкой цитокинов и хемокинов, что может привести к развитию ОРДС и полиорганной недостаточности. Эти пациенты нуждаются в интенсивной терапии и имеют более неблагоприятный прогноз заболевания. Ранние признаки гипервоспалительного синдрома могут включать крайне высокие уровни интерлейкинов, ферритина и D-димера, которые обычно выявляются уже при поступлении в стационар.

Как правило, тяжелое и очень тяжелое течение COVID-19 связано с наличием серьезных сопутствующих заболеваний, которые регистрируются у 68–72% пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии. К распространенным коморбидным заболеваниям, зарегистрированным в международных отчетах, относятся АГ, сердечно-сосудистая патология, СД, ХОБЛ, каждое из которых часто ассоциировано с ожирением.

Ожирение само по себе считается одним из важнейших факторов риска неблагоприятного течения новой коронавирусной инфекции, способствующим развитию критического состояния и смерти. Действительно, потребность в инвазивной механической вентиляции, характеризующей тяжесть SARS-CoV-2, возрастала с увеличением степени ожирения, достигая почти 90% у пациентов с ИМТ > 35 кг/м² [2]. Более того, морбидное ожирение становится доминирующим неблагоприятным фактором риска у лиц моложе 50 лет по сравнению сопутствующими АГ, сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД 2 типа, поскольку ассоциировано с достоверно более высоким риском смерти при ИМТ > 40 кг/м² (вероятность летального исхода повышается в 5 раз) [3].

Ожирение и респираторные вирусы

Известно, что ожирение связано с большей частотой госпитализаций при инфицировании такими респираторными вирусами, как коронавирус, грипп, парагрипп, метапневмовирус и риновирус. Предыдущие вирусные пандемии показали, что ожирение, особенно морбидное (ИМТ > 40 кг/м²), сопровождается повышенным риском госпитализации, который в 6 превышает данный показатель у взрослых пациентов с нормальной массой тела. Ожирение в целом способствует худшему исходу вирусных инфекций.

Обнаружено, что ожирение ассоциируется с увеличением частоты инфекций и верхних, и нижних дыхательных путей [4].

В экспериментальных моделях, при исследовании мышей, инфицированных вирусом гриппа, показано, что животные на более калорийной диете чаще погибали, чем худые мыши, получающие эукалорийное питание (42% против 5,5%). Отмечено также, что во время эпидемии гриппа H1N1 в 2009 г. лица с ожирением были более восприимчивы к инфекции, у них повышалась частота тяжелого течения заболевания и число легочных осложнений. Показатели смертности тоже были значительно выше, особенно у пациентов с морбидным ожирением.

Ожирение и иммунная система

Ожирение связано с повышенной выработкой воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, интерлейкинов и интерферонов, которые характеризуют хроническое воспаление слабой степени, приводящее к нарушению иммунитета, как врожденного, так и адаптивного. Гипервоспалительный ответ, при котором увеличиваются уровни интерлейкинов и фактора некроза опухоли-α, был связан с повышенной смертностью от COVID-19.

Предполагается, что хроническое воспаление у пациентов с ожирением ассоциируется с повышенной активацией провоспалительных Т-хелперов подтипов 1 и 17 и снижением уровня противовоспалительных Т-хелперов подтипа 2 и регуляторных Т-клеток, что способствует развитию гипервоспалительного иммунного ответа при новой коронавирусной инфекции. Продемонстрировано, что при ожирении не только увеличивалось количество Т-клеток памяти, но и нарушалась их функция, что приводило к вирулицидному повреждению тканей. Все чаще постулируется, что ослабленный и измененный Т-клеточный ответ при ожирении играет ключевую роль в изменении восприимчивости к SARS-CoV-2 и развитии гипериммунной реакции, приводящей к неблагоприятным исходам.

Помимо этого, ожирение характеризуется дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными адипокинами в пользу первых, что, по-видимому, может объяснять тот факт, что при ожирении возрастает риск острого повреждения легких. Лептин, провоспалительный адипокин, вырабатываемый в основном адипоцитами белой жировой ткани, тесно связан с иммунной системой, играя регулирующую роль в активации Т-клеток и продукции цитокинов. Установлено, что наблюдаемая при ожирении резистентность к лептину Т-клеток, естественных киллеров и моноцитов периферической крови, возникающая на фоне длительной гиперлептинемии, ассоциирована со снижением защитных свойств в отношении легочных инфекций.

Адипонектин обладает противовоспалительными свойствами и оказывает благоприятное влияние на чувствительность к инсулину. При этом он действует как регулятор поляризации макрофагов от провоспалительных макрофагов M1 к противовоспалительным макрофагам M2, и низкий уровень при ожирении был связан с неблагоприятными исходами у пациентов с эмфиземой, астмой и дыхательной недостаточностью в условиях интенсивной терапии.

Снижение секреции адипонектина также ассоциировано с повреждением легких и уменьшением клиренса апоптотических клеток на животных моделях. Это косвенно подтверждается тем, что у лиц с метаболически здоровым ожирением и более высоким уровнем адипонектина отмечено более благоприятное течение COVID-19 по сравнению с таковым у лиц с метаболически нездоровым фенотипом ожирения, которые предрасположены к повышенному риску пневмонии и худшему исходу [5].

Ожирение и ангиотензинпревращающий фермент 2

Жировая ткань относится к тканям с наибольшей экспрессией рецептора AПФ2, являющегося воротами для проникновения вируса. Это позволяет предположить, что люди с ожирением более восприимчивы к SARS-CoV-2. Вместе с тем жировая ткань у пациентов с ожирением, нередко эктопированная во внутренних органах и сосудах, становится своеобразным резервуаром вируса, возможно, открывая для него новые возможности. Кроме того, хроническая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с ожирением способствует более высокой экспрессии АПФ2 и низкой доступности ангиотензина 1–7, что в еще большей степени снижает противовирусный иммунитет и увеличивает восприимчивость к SARS-CoV-2 [6].

Ожирение и гиперинсулинемия. Роль GRP78

Недавние исследования показали, что помимо рецептора АПФ2, в проникновении вируса в организм велико значение регулируемого глюкозой белка 78 (GRP78). GRP78 известен как молекулярный шаперон, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме, играющий важную роль в укладке и сборке белка. В условиях стресса GRP78 сверхэкспрессируется, перемещается на поверхность клетки и действует как рецептор для различных эндогенных и экзогенных лигандов в тех же клетках, которые экспрессируют АПФ2. GRP78 может связывать множество вирусов и влиять на несколько этапов жизненного цикла вируса, включая вход, репликацию, выход и последующее распространение. Это свойство применимо не только к SARS-CoV-2, но и к некоторым другим вирусам. GRP78 в жировой ткани индуцируется гиперинсулинемией в адипоцитах и увеличивается у людей и мышей при пожилом возрасте, ожирении и СД.

Лечение гиперинсулинемии с помощью фармакологических средств, включающих метформин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 или агонистов β3-адренергических рецепторов, приводило к снижению экспрессии гена GRP78 в жировой ткани. Влияние окружающей среды, упражнения, ограничение калорий, голодание или воздействие холода также уменьшали экспрессию гена GRP78 в жировой ткани. Таким образом, коррекция гиперинсулинемии и связанной с ней экспрессии GRP78 может быть терапевтической или профилактической целью при лечении COVID-19 [7].

Ожирение и функция легких

Ожирение влияет на дыхательную систему посредством ряда механизмов —уменьшения жизненной емкости легких и амплитуды дыхательных экскурсий, что может привести к снижению вентиляционной способности и развитию дыхательной недостаточности. Эти особенности повышают риск индуцированного ожирением синдрома гиповентиляции, особенно у лиц с морбидным ожирением, что дополнительно усугубляется нередкой комбинацией этих нарушений с синдромом обструктивного апноэ сна.

Указанные изменения функции легких в сочетании с потенциально дисфункциональной иммунной системой и повышенной вероятностью сопутствующих заболеваний при ожирении предрасполагают пациентов с ожирением к респираторным инфекциям и их неблагоприятному течению.

Еще одна особенность лиц с ожирением связана с большими трудностями при их интубации по сравнению с более худыми людьми. Кроме того, прон-позиция (положение лежа на животе), дающая доказанную клиническую пользу у пациентов с ОРДС, весьма затруднительна для рутинного использования у больных с ожирением из-за компрессии живота. Все вместе определяет существенное утяжеление течения SARS-CoV-2.

Ожирение и легочная перфузия

Ожирение и хроническое воспаление тесно связаны с дисфункцией эндотелия, которая является как фактором, так и следствием активации провоспалительного пути. SARS-CoV-2 проникает через рецептор AПФ2, который экспрессируется во многих органах, включая легкие, сердце, почки, а также эндотелиальные клетки. Последнее реализуется в сосудистом поражении, и это наблюдение подтверждается наличием диффузного воспаления эндотелия, дисфункцией и апоптозом эндотелиоцитов, что было выявлено при посмертных гистологических исследованиях.

При аутопсийном патоморфологическом исследовании легких при COVID-19 по сравнению с H1N1 выявлены три отличительные ангиоцентрические особенности:

• тяжелое повреждение эндотелия, связанное с внутриклеточным размещением вируса SARS-CoV-2 и повреждением мембран эндотелиальных клеток;
• распространенный тромбоз сосудов с микроангиопатией и окклюзией альвеолярных капилляров;
• значительный рост новых сосудов за счет механизма инвагинации ангиогенеза в легких у пациентов с COVID-19.

Это объясняет связь между новой коронавирусной инфекцией и осложнениями в виде ишемии органов, воспаления и протромботического состояния, вызванного системным нарушением микроциркуляции, которое, вероятно, усугубляется ранее существовавшей эндотелиальной дисфункцией, ассоциированной с ожирением и сопутствующими ему заболеваниями [8].

Ожирение и тромботический риск

Ожирение является известным фактором риска таких тромботических заболеваний, как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также отдельно инфаркта миокарда независимо от пола, возраста и этнической принадлежности. Вызванные ожирением хроническое воспаление и нарушение фибринолиза, по-видимому, становятся основными эффекторными механизмами тромбоза при ожирении. Принято считать, что провоспалительные и прокоагулянтные эффекты ожирения могут усугубляться нарушением экспрессии и секреции адипокинов и микроРНК.

Зарегистрированная частота венозных тромбоэмболий (ВТЭ) при COVID-19 колеблется до 8% в палатах общего профиля до 35% в отделениях интенсивной терапии и до 58% при посмертных вскрытиях у пациентов, у которых не было подозрения на ВТЭ до летального исхода [4]. Именно поэтому ВОЗ рекомендует антикоагулянтную терапию госпитализированных пациентов с COVID-19 как минимум в профилактических дозах для предотвращения ВТЭ. Имеются также ограниченные данные о пользе лечения антиагрегантными препаратами [9].

Ожирение и гипогонадизм у мужчин

Низкий уровень тестостерона у мужчин, наблюдающийся при ожирении, связан со снижением активности дыхательных мышц и физической работоспособности и более высокими уровнями провоспалительных цитокинов. Это подтверждается при инициации тестостерон-заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом, которая приводит к улучшению показателей пикового потребления кислорода и снижению уровней цитокинов.

Данная гипотеза недавно была обоснована когортным исследованием, показавшим, что низкий уровень тестостерона у стареющих мужчин с ожирением играет самостоятельную роль в развитии цитокинового шторма при COVID-19, ведущего к более тяжелому течению заболевания [10]. Однако в настоящее время остается неизвестным, полезен ли тестостерон при лечении COVID-19 у мужчин с ожирением и низким его уровнем.

Существует и противоположная гипотеза — о прогрессировании COVID-19, вызванном тестостероном [11], в соответствии с которой его более высокий уровень у мужчин приводит к более высоким показателям смертности.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить точную связь между уровнем тестостерона и течением COVID-19, прежде чем можно будет сделать определенные выводы.

Ожирение, лекарственные средства и вакцины

Ожирение создает потенциальные трудности для использования лекарственных препаратов и вакцин от SARS-CoV-2. Они связаны с неблагоприятным влиянием ожирения на фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарств, а также на их эффективность (вопрос достаточности доз) и безопасность.

Влияние ожирения на абсорбцию, распределение, метаболизм и клиренс лекарств до конца не изучено, и рекомендации по дозировке для пациентов с ожирением часто не приводятся в аннотациях фармацевтических препаратов.

После пандемии H1N1 сообщалось о более низкой эффективности вакцины у лиц с ожирением [12]. Несмотря на то, что через месяц после вакцинации против H1N1 не было значительной разницы в титрах антител у людей с ожирением и без него, у лиц с ожирением титры антител снизились в 4 раза или более по сравнению с показателями у людей с нормальной массой через 12 месяцев после вакцинации.

Ожирение связано с дисфункцией Т-клеток, и нарушение реакции означает, что некоторые пациенты с ожирением остаются в группе риска гриппа, несмотря на вакцинацию.

Аналогичный риск при вакцинации против COVID-19 будет также вызывать опасения, пока не состоятся продолжительные сравнительные исследования выраженности иммунного ответа у пациентов с ожирением и без него. Это позволит детализировать уровень выработки IgG к SARS-CoV-2 и, оценив продолжительность их сохранения, разработать дифференцированные подходы по времени ревакцинации.

Снижение массы тела у лиц с ожирением в период COVID-19

Хорошо известно, что снижение массы тела способствует уменьшению числа осложнений ожирения, инсулинорезистентности и системного воспаления, особенно у пациентов после бариатрических операций. Однако даже кратковременная небольшая потеря массы может дать существенный метаболический эффект. Это особенно важно во время пандемии COVID-19 из-за уязвимости данной когорты пациентов.

Медицинские работники должны обсудить цели и методы снижения веса с пациентами с ожирением: изменение образа жизни, в том числе режима питания, ограничение калорийности рациона и увеличение физических нагрузок.

В тех случаях, когда это целесообразно с клинической точки зрения, следует рассмотреть возможность бариатрической операции, поскольку она приводит к улучшению течения сопутствующих метаболических заболеваний и снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и от всех причин [13].

Заключение

Ожирение является фактором риска вирусных пандемий, и у инфицированных пациентов с ожирением прогноз заболевания хуже (рисунок). При COVID-19 ожирение определяет существенное ухудшение течения заболевания и более высокую смертность, в особенности у больных с морбидным ожирением.

В период пандемии COVID-19 лица с ожирением должны быть включены в одну из клинически уязвимых групп, что подразумевает более активное наблюдение и настороженность в отношении неблагоприятного сценария болезни.

Рис. Влияние ожирения на течение COVID-19. Примечание: ОФВ1 — объем форсированного выдоха за первую секунду; ЖЕЛ — жизненная емкость легких

Это должно стать дополнительным мотивирующим фактором для пациентов к снижению массы тела с помощью модификации образа жизни, фармакотерапии или методов хирургического лечения ожирения. В исследования по разработке препаратов и режимов вакцинации крайне необходимо включать больных с ожирением для изучения особенностей достижения и поддержания лучшего иммунного ответа и/или элиминации вируса.

1. Wang L., Wang Y., Ye D. et al. A review of the 2019 novel coronavirus (COVID‐19) based on current evidence. Int. J. Antimicrob Agents. 2020; 55(6): 105948. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105948
2. Kalligeros M., Shehadeh F., Mylona E.K. et al. Association of obesity with disease severity among patients with COVID-19. Obesity (Silver Spring). 2020; 28(7): 1200–4. DOI: 10.1002/oby.22859
3. Klang E., Kassim G., Soffer S. et al. Morbid obesity as an independent risk factor for COVID-19 mortality in hospitalized patients younger than 50. Obesity (Silver Spring). 2020; 28(9): 1595–9. DOI: 10.1002/oby.22913
4. Maccioni L., Weber S., Elgizouli M. et al. Obesity and risk of respiratory tract infections: results of an infection‐diary based cohort study. BMC Public Health. 2018; 18(1): 271. DOI: 1186/s12889-018-5172-8
5. Stefan N., Birkenfeld A.L., Schulze M.B. et al. Obesity and impaired metabolic health in patients with COVID‐19. Nat. Rev. Endocrinol. 2020; 16(7): 341–2. DOI: 10.1038/s41574-020-0364-6
6. Heinonen S., Saarinen L., Naukkarinen J. et al. Adipocyte morphology and implications for metabolic derangements in acquired obesity. Int. J. Obes. (Lond.). 2014; 38(11): 1423–31. DOI: 1038/ijo.2014.31
7. Carlos A.J., Ha D.P., Yeh D.W. et al. The chaperone GRP78 is a host auxiliary factor for SARS-CoV-2 and GRP78 depleting antibody blocks viral entry and infection. J. Biol. Chem. 2021; 296: 100759. DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100759
8. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID‐19. N. Engl. J. Med. 2020; 383(2): 120–8. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432
9. Marietta M., Coluccio V., Luppi M. COVID‐19, coagulopathy and venous thromboembolism: more questions than answers. Intern. Emerg. Med. 2020; 15(8): 1375–87. DOI: 10.1007/s11739-020-02432-x
10. Salonia A., Pontillo M., Capogrosso P. et al. Severely low testosterone in males with COVID-19: a case-control study. Andrology. 2021; 9(4): 1043–52. DOI: 10.1111/andr.12993
11. Auerbach J.M., Khera M. Testosterone's role in COVID-19. J. Sex Med. 2021; 18(5): 843–8. DOI: 10.1016/j.jsxm.2021.03.004
12. Wambier C.G., Goren A. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV‐2) infection is likely to be androgen mediated. J. Am. Acad. Dermatol. 2020; 83(1): 308–9. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.04.032
13. Moser J.S., Galindo‐Fraga A., Ortiz‐Hernández A.A. et al. Underweight, overweight, and obesity as independent risk factors for hospitalization in adults and children from influenza and other respiratory viruses. Influenza Other Respir. Viruses. 2019; 13(1): 3–9. DOI: 10.1111/irv.12618