Цель обзора: представить нефармакологические подходы к терапии метаболического синдрома, основываясь на базовых физиологических процессах, в том числе на биологической роли скелетных мышц.
Основные положения: в последние годы установлено, что хроническое системное воспаление лежит в основе многих, если не всех типично «западных заболеваний», связанных с метаболическим синдромом. Отсутствие физической активности вызывает усиление хронической системной воспалительной реакции.
Заключение: хотя представление о том, что повышенная физическая активность улучшит состояние здоровья в современном мире, широко распространено, сейчас представлены доказательства того, что увеличение физической активности обладает также противовоспалительным эффектом
Ключевые слова: здоровье, миоцитокины, скелетная мускулатура
Сас Е.И., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Макиенко В.В., Коржева М.Д. Миоцитокины: иммуномодулирующие и метаболические эффекты // Вестник терапевта. 2022. № 1 (52). URL: https://therapyedu.su/statyi/miocitokiny-immunomodulirujushhie-i-metabolicheskie-jeffekty/ (дата обращения: дд.мм.гггг)
Сас Евгений Иванович — д. м. н., профессор научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9. ORCID: 0000-0002-8445-8363. E-mail: doctorsas@rambler.ru
Гриневич Владимир Борисович — д. м. н., заведующий 2-й кафедрой терапии усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 194175, г. Санкт-Петербург, ул. Ак. Лебедева, д. 6. ORCID: 0000-0002-1095-8787. E-mail: grinevich_vb@mail.ru
Кравчук Юрий Алексеевич — д. м. н., профессор 2-й кафедры терапии усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 194175, г. Санкт-Петербург, ул. Ак. Лебедева, д. 6. ORCID: 0000-0001-8347-0531. E-mail: kravchuk2003@mail.ru
Макиенко Валентина Вадимовна — к. м. н., доцент 2-й кафедры терапии усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 194175, г. Санкт-Петербург, ул. Ак. Лебедева, д. 6. E-mail psihosoma@mail.ru
Коржева Мария Дмитриевна — преподаватель 2-й кафедры терапии усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 194175, г. Санкт-Петербург, ул. Ак. Лебедева, д. 6. E-mail: korzheva_m@mail.ru
Myocytokines: immunomodulatory and metabolic effects
Sas E.I.1, Grinevich V.B.2, Kravchuk Iu. A.2, Makienko V.V.2, Korzheva M.D.2
1St Petersburg University
2S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; Russia, St. Petersburg
The purpose of the review is to present non-pharmacological approaches to the treatment of metabolic syndrome based on basic physiological processes, including the biological role of skeletal muscles.
Key Points: In recent years, it has become clear that chronic systemic inflammation underlies many, if not all, typically «Western diseases» associated with metabolic syndrome. Lack of physical activity causes an increase in the chronic systemic inflammatory response.
Conclusion: While the notion that increased physical activity will improve health in today's world is widely held, evidence is now available that increased physical activity has an anti-inflammatory effect.
Key words: myocytokines, health, skeletal muscles
Е.И. Сас 1, В.Б. Гриневич 2, Ю.А. Кравчук 2, В.В. Макиенко2, М.Д. Коржева2
1ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
2ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, г. Санкт-Петербург
Хроническая системная слабовыраженная воспалительная реакция (low-grade inflammation) (ХССВР) как базовый патологический процесс лежит в основе заболеваемости, инвалидизации смертности от 35 до 52 миллионов человек во всем мире [1, 2]. Большинство заболеваний, от которых страдают в современном обществе, встречались редко еще около 200 лет назад, тем не менее, сегодня лечебная тактика в отношении них требует коррекции, и вмешательств, направленных на истинную причину заболеваний [3, 4, 5].
Одним из основных факторов риска развития ХССВР является диссонанс между частым и обильным приемом пищи и низкой физической нагрузкой. Постпрандиальное воспаление усиливается с увеличением объема и частоты приема пищи и употреблением нездоровой пищи, и эти факторы способствуют развитию метаболических нарушений [6]. Снижение физической нагрузки также способствует прогрессии ХССВР.
Важным регуляторным полифункциональным белком из семейства трансферринов, влияющим на ХССВР, является лактоферрин. У взрослых людей он вырабатывается во время и после физических упражнений независимо от пола, возраста и гендерных различий [7]. У младенцев лактоферрин поступает с грудным молоком, потребляемым новорожденными от 6 до 7 раз в день. Лактоферрин, вероятно, является наиболее распространенным иммунологически активным компонентом грудного молока, концентрация которого достигает 8 мг/г в молозиве и от 1,5 до 4 мг/г в зрелом молоке [8]. Новорожденный на грудном вскармливании, потребляющий ежедневно 600 мл грудного молока, может получать до 2,4 г лактоферрина в день, что, вероятно, более чем достаточно для защиты от инфекции, одновременно подавляя постпрандиальную воспалительную активность адипоцитов и иммунной системы.
Энергетические потребности лимфоцитов и лейкоцитов резко возрастают при активации ХССВР [3, 5], и все активированные иммунные клетки экспрессируют переносчики глюкозы GLUT1 [9, 10]. Неудивительно, что некоторые иммунологические сигналы и стимулы, ассоциированные с бактериальными токсинами, включая липополисахарид (LPS), могут способствовать экспрессии GLUT1, приводя к увеличению инсулин-независимого транспорта глюкозы во все иммунные клетки, что стимулирует миграцию иммунных клеток и воспаление [11, 12]. Таким образом, более высокая экспрессия GLUT1 способствует выделению энергии иммунной системе, что можно рассматривать как «реакцию потребности в энергии», мобилизуя запасы топлива и подавляя потребность в ресурсах других органов/систем с общей целью предпочтительного выделения энергии активированным иммунным клеткам [13]. Выделение глюкозы иммунной системе поддерживает ее функцию даже при «энергетическом голоде» [14].
Метаболические механизмы и иммунный контроль развивались одновременно, возможно, потому, что оба процесса взаимосвязаны и необходимы для выживания [15]. Интеграция метаболизма и иммунологии сохраняется и у человека: лимфатические узлы встроены в перинодальную жировую ткань, что позволяет осуществлять быстрое воздействие иммунной системы на метаболизм. У человека жировая ткань хорошо инфильтрирована макрофагами, а продукция воспалительных цитокинов как адипоцитами, так и макрофагами способствует системному воспалению [16].
Длительная активация иммунной системы, наблюдаемая у людей с хроническими воспалительными состояниями, способствует постоянной доставке глюкозы в иммунную систему за счет иммуноконтролируемого подавления транспортеров GLUT4 на уровне мышечной и жировой ткани [17 – 19].
Мышца – это «забытый» орган иммунной системы. Действительно, физическая активность изменяет фенотип иммунной функции с провоспалительной на противовоспалительную, сохраняя при этом защиту от возможных летальных патогенов. Так, распространенность аутоиммунных заболеваний заметно выше у людей, ведущих малоподвижный образ жизни [20], по сравнению с регулярно занимающимися физической активностью.
Упражнения обладают мощным иммунным эффектом. Даже неинтенсивные упражнения при регулярном выполнении способствуют улучшению здоровья и увеличению продолжительности жизни [21]. Регулярные упражнения также вызывают экспрессию противовоспалительных молекул, таких как лактоферрин и лизоцим, которые обеспечивают защиту от большинства патогенов, включая бактерии, вирусы и другие микробы [22]. Сорокапятиминутный бег значительно увеличивает выработку лизоцима и лактоферрина в слюне, независимо от пола и возраста [7]. Концентрация лактоферрина в сыворотке крови также увеличивается сразу после интенсивных упражнений, и может играть антибактериальную роль в защите хозяина на этапе до мобилизации нейтрофилов в циркулирующий пул, тем самым ослабляя потребность в возможной воспалительной реакции с высокой потребностью в энергии [23, 24]. Лица, ведущие малоподвижный образ жизни, люди с ожирением и пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют более низкие уровни лактоферрина [25, 26], а также демонстрируют более высокие показатели ХССВР [10].
Подобно тому, как постпрандиальное воспаление чаще встречается у людей, ведущих малоподвижный образ жизни или страдающих ожирением, данные феномен также наблюдается после употребления пищи с высоким содержанием жира, состоящей из рафинированных углеводов или содержащей сахар, фруктозу, линолевую кислоту или другие высококалорийные питательные вещества.
Интересно, что физические упражнения перед приемом пищи заметно снижают постпрандиальную воспалительную реакцию [27]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что этот эффект может быть результатом мышечного сокращения, индуцирующего противовоспалительные миоцитокины (т. е. миокины), включая интерлейкины (ИЛ)-6, ИЛ-15 и ИЛ-8, которые впоследствии стимулируют выработку и высвобождение противовоспалительных молекул, таких как лизоцим и лактоферрин иммунной системой [24, 28]. Ранее упомянутые противовоспалительные миокины увеличиваются до 100 раз во время упражнений [29] и, таким образом, отвечают за выработку противовоспалительных молекул, таких как лактоферрин, во время и после физической активности [30]. Повышенные концентрации лактоферрина в сыворотке крови были зарегистрированы через 30 минут после интенсивного бега и связаны с повышенной антибактериальной активностью сыворотки в отношении жизнеспособных Micrococcus luteus [31]. Кроме того, более высокие уровни лактоферрина в сыворотке крови также наблюдались через два часа после субмаксимальной езды на велосипеде с последующим эксцентрическим упражнением с отягощениями [32]. Увеличение лактоферрина, по-видимому, связано с интенсивными упражнениями и эксцентрическими сокращениями, и опосредовано выработкой противовоспалительных миокинов [33]. По-видимому, существует прямая связь между истощением гликогена и продукцией мышечного ИЛ-6, который, несмотря на его воспалительную активность, также демонстрирует противовоспалительные и метаболические сенсорные и регулирующие свойства при экспрессии в виде мышечного миокина [33]. Лактоферрин стимулирует экспрессию белка STAMP-2 в адипоцитах [34]. STAMP-2 снижает выраженность воспалительных реакций и резистентность к инсулину. Когда STAMP-2 активируется, продукция провоспалительных цитокинов ингибируется за счет подавления ядерного фактора каппа ß (NFk ß), ключевого фактора транскрипции для активации генов, ответственных за продукцию провоспалительных цитокинов и ферментов, таких как ИЛ-1-бета, TNF-альфа, COX2 и LOX5 [35]. Дефицит STAMP-2 может привести к ряду заболеваний, включая атеросклероз, метаболический синдром и диабет [36]. NFkß способствует развитию резистентности к инсулину, а STAMP-2 восстанавливает чувствительность к инсулину путем ингибирования NFkß [37]. Все члены семейства STAMP обладают восстановительной активностью как по железу, так и по меди, что указывает на то, что STAMP-2 может регулировать поступление железа или меди в клетки [38]. STAMP-2 требует железа или меди в качестве кофакторов, что позволяет предположить, что STAMP-2 необходим для поддержания метаболического гомеостаза. STAMP-2 дополнительно защищает от атеросклероза и стабилизирует бляшки у мышей с диабетом [39]. Снижение активности STAMP-2 и подобных белков создает узкое место в передаче сигналов, что будет способствовать развитию резистентности к инсулину [37, 39]. Лактоферрин является белком, несущим «железо», что может объяснить его активирующую функцию на STAMP-2 [40].
Принимая во внимание все эти факторы, представляется вероятным, что препрандиальные (до приема пищи) упражнения индуцируют выработку противовоспалительных миокинов и что эти миокины стимулируют нейтрофилы к выработке лактоферрина [40]. Высвобождение лактоферрина в кровоток активирует висцеральные адипоциты, которые впоследствии реагируют повышенной экспрессией STAMP-2 [34]. STAMP-2, в свою очередь, ингибирует активацию NFkB и янус-киназы (JNK) и предотвращает прогрессирование инсулинорезистентности.
Другой интригующий эффект произвольных упражнений связан с их способностью превращать дофамин в кодеин и морфин, хотя и в небольших количествах [41]. Кодеин и морфин известны своим обезболивающим действием, но гораздо меньше известно об их влиянии на иммунную систему. Эндогенный кодеин и морфин индуцируют конститутивную синтетазу оксида азота (cNOS) в иммунных клетках. Образующийся NO ингибирует выработку митохондриальной энергии (АТФ) в лейкоцитах и тем самым снижает иммунную воспалительную активность [42]. Регулярные упражнения также стимулируют продукцию иммунорегуляторного цитокина ИЛ-10, который может дополнительно вызывать противовоспалительные эффекты [43, 44].
Совместная продукция лактоферрина, противовоспалительных миокинов и ИЛ-10, а также триады дофамин/морфин/NO посредством мотивированных регулярных упражнений дает патофизиологическое обоснование того, что регулярная физическая активность приводит иммунную систему к противовоспалительному фенотипу, подавляя ХССВР.
Клинические наблюдения за пациентами, страдающими различными заболеваниями центральной нервной системы, подтверждают мнение о том, что физическая активность защищает от провоспалительной активности. Пациенты с нейровоспалительными заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз, положительно реагируют на физические упражнения [44], вероятно, за счет подавления иммунного ответа, направленного против ткани головного мозга. У пациентов с болезнью Паркинсона, которые занимаются «принудительными» физическими упражнениями, наблюдается значительное улучшение типичной симптоматики и меньшее прогрессирование заболевания [45]. Эти нейродегенеративные и многие другие заболевания, по-видимому, связаны с нарушением энергетического обмена в головном мозге на фоне ХССВР, а также с распределением энергии между центральной нервной системой и периферическими органами [46].
Следует отметить, что ряд работ показывает, что интенсивные физические упражнения вызывают подавление иммунитета, что может привести к повышенной восприимчивости к инфекциям, хотя недавние клинические исследования отмечают, что иммунная система реактивируется при высокой нагрузке патогенами у людей, занимающихся тяжелыми физическими упражнениями [47].
Выводы
Поскольку регулярная физическая активность снижает выраженность провоспалительной активности врожденной иммунной системы, можно рассматривать скелетные мышцы как часть иммунной системы. Эти данные позволяют по-новому посмотреть на нефармакологические подходы к терапии метаболического синдрома, основываясь на базовых физиологических процессах, в том числе на биологической роли скелетных мышц. Это дает убедительное обоснование для изучения скелетных мышц в качестве основной терапевтической мишени при метаболическом синдроме.
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.