«PCSK9 – новая мишень в достижении целевого уровня ХС ЛНП»

PCSK9 – новая мишень в достижении целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности

Ключевые слова: холестерин

Сусеков А. В. Гиполипидемическая терапия: взгляд в прошлое и перспективы на ближайшее будущее. Кардиология, 2016; 56: 6.

PCSK9 – история открытия

Белок PCSK9 был открыт в 2003 году в результате поиска других членов семейства субтилизин/кексин, которое содержало 8 уже известных белков. Вначале он получил название NARC-1, но позднее был переименован в PCSK9 [1]. PCSK9 – пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9. PCSK9 экспрессируется преимущественно в печени, кишечнике и почках и играет важную роль в контроле уровня холетсерина (ХС) ЛПНП.

Физиологическая роль PCSK9

Рецепторы ЛПНП связываются с частицами ЛПНП на поверхности клеток, и получившийся комплекс входит в клетку путем эндоцитоза. После этого рецептор возвращается на поверхность клетки, в то время как частица ЛПНП транспортируется в лизосому, где разрушается [2]. PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП и направляет комплекс в лизосому, где он весь (включая рецептор) разрушается. Таким образом, связывание PCSK9 с рецептором ЛПНП предотвращает возврат рецептора на поверхность клетки (рециклинг), тем самым уменьшая клиренс ХС ЛПНП из сосудистого русла; это приводит к увеличению уровня циркулирующего ХС ЛПНП [3].

Мутации в генах, кодирующих рецептор ЛПНП или PCSK9, могут оказывать существенное влияние на содержание циркулирующего ХС ЛПНП и, следовательно, на индивидуальную степень сердечно-сосудистого риска [4]. В 2003 году французские исследователи установили, что определенные мутации PCSK9 вызывают одну из форм аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии. Мутации с приобретением функции приводят к увеличению уровня белка PCSK9, что клинически проявляется семейной гиперхолестеринемией [5].

Большой интерес представляют мутации с потерей функции PCSK9, сопровождающиеся низким уровнем ХС ЛПНП.

Мутации с потерей функции сопровождаются сниженным риском ишемической болезни сердца

У пациентов из Далласского исследования сердца (Dallas Heart Study) [6] с очень низким содержанием ХС ЛПНП были обнаружены мутации с потерей функции гена PCSK9 [7]. В крупном проспективном исследовании [7] выявлено, что такие мутации сопровождаются низкой концентрацией ХС ЛПНП плазмы и стойким уменьшением частоты ИБС. J. C. Cohen и соавт. обнаружили две мутации с потерей функции гена PCSK9 (Y142X и C679X), которые имеются приблизительно у 2% афроамериканцев и у <0,1% американцев европейского происхождения [7].

Влияние этих мутаций на уровень ХС ЛПНП и сердечно-сосудистый риск оценивалось в исследовании Atherosclerosis Risk in Communities [8]. В этом исследовании у пациентов негроидной расы с нонсенс-мутациями в PCSK9 отмечалось 28%-ное снижение среднего уровня ХС ЛПНП и 88%-ное уменьшение риска ИБС.

Гомозиготные мутации с потерей функции. У 32-летней женщины с сочетанными мутациями и неизмеряемой активностью PCSK9 концентрация ХС ЛНП равна 14 мг/дл; это здоровая женщина, с нормальными АД, функциями печени и почек [9]. У 21-летней негритянки с гомозиготной C679X мутацией PCSK9 уровень ХС ЛПНП – 15 мг/дл [10]. Эти данные показали, что люди с мутациями в PCSK9 с потерей функции или с полным отсутствием активности PCSK9 в целом являются здоровыми и не имеют других явно выраженных нарушений метаболизма [11].

Результаты представленных генетических и популяционных исследований позволяют предположить, что ингибирование активности PCSK9 должно быть безопасным и эффективным способом коррекции дислипидемии. PCSK9 является привлекательной мишенью для разработки новых препаратов, предназначенных для снижения содержания ХС ЛПНП как при комбинированной терапии со статинами, так и в монотерапии (при непереносимости последних) [12].

1. Seidah N. G. Benjannet S., Wickham L., Marcinkiewicz J., Bélanger Jasmin S., Stifani S. et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100(3): 928–33.
2. Goldstein J. L., Brown M. S. History of discovery: the LDL receptor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009; 29: 431–8.
3. Horton J. D., Cohen J. C., Hobbs H. H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J. Lipid. Res. 2009; 50: S172–77.
4. Rader D. J., Cohen J. C., Hobbs H. H. Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment. J. Clin. Invest. 2003; 111: 1795–803.
5. Abifadel M., Varret M., Rabès J. P., Allard D., Ouguerram K., Devillers M. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003; 34(2): 154–6.
6. Victor R. G., Haley R. W., Willett D. L., Peshock R. M., Vaeth P. C., Leonard D. et al. The Dallas Heart Study: a population based probability sample for the multidisciplinary study of ethnic differences in cardiovascular health. Am. J. Cardiol. 2004; 93(12): 1473–80.
7. Cohen J. C., Pertsemlidis A., Kotowski I. K., Graham R., Garcia C. K., Hobbs H. H. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Natur. Genet. 2005; 37(2): 161–5.
8. Cohen J. C., Boerwinkle E., Mosley T. H. Jr., Hobbs H. H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N. Eng. J. Med. 2006; 354(12): 1264–72.
9. Zhao Z., Tuakli-Wosornu Y., Lagace T. A., Kinch L., Grishin N. V., Horton J. D. et al. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am. J. Hum. Genet. 2006; 79(3): 514–23.
10. Hooper A. J., Marais A. D., Tanyanyiwa D. M., Burnett J. R. The C679X mutation in PCSK9 is present and lowers blood cholesterol in a Southern African population. Atherosclerosis. 2007; 193(2): 445–8.
11. Catapano A. L., Papadopoulos N. The safety of therapeutic monoclonal antibodies: Implications for cardiovascular disease and targeting the PCSK9 pathway. Atherosclerosis. 2013; 228(1): 18–28.