Цель обзора. Представить литературные данные об особенностях развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных хроническим гепатитом С.
Основные положения. Представлены последние данные о взаимосвязи вируса гепатита С (ВГС) с развитием и течением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), описаны клинические проявления и патогенез, освещены повреждения сердечно-сосудистой системы при ВГС-ассоциированной криоглобулинемии и вопросы трансплантации сердца от ВГС-инфицированных доноров.
Заключение. Вирус гепатита С — фактор риска развития и прогрессирования различных ССЗ, с которым связан повышенный уровень смертности пациентов, в том числе за счет сердечно-сосудистых причин. Патогенетические механизмы воздействия вируса на сердечно-сосудистую систему многообразны и требуют дальнейшего изучения. Повышение доступности противовирусной терапии положительным образом скажется и на снижении риска развития ССЗ. Трансплантация сердца от ВГС-инфицированных доноров в настоящее время не является проблемой для мирового здравоохранения, что может быть использовано в целях увеличения ее доступности для нуждающихся пациентов.
Ключевые слова: криоглобулинемия, сердечно-сосудистая система, сердце, трансплантация, хронический гепатит С
Скачать PDFДунаева Н.В., Гусев Д.А. Взаимосвязь между вирусом гепатита С и заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Вестник терапевта. 2023. № 5-6 (60-61). DOI: 10.31550/2712-8601-VT-2023-5-6-1. URL: https://journaltherapy.ru/statyi/vzaimosvyaz-mezhdu-virusom-gepatita-s-i-zabolevaniyami-serdechno-so... (дата обращения: дд.мм.гггг)
Дунаева Наталья Викторовна (автор для переписки) — к. м. н., доцент, старший научный сотрудник лаборатории хронических вирусных инфекций Научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; доцент кафедры инфекционных болезней ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. eLIBRARY.RU SPIN: 9697-0190. http://orcid.org/0000-0002-9504-0827. Е-mail: nvch@mail.ru
Гусев Денис Александрович — д. м. н., профессор, главный врач СПБ ГБУЗ «Больница Боткина». 195067, Россия, г. Санкт-Петербург, пр. Пискаревский, д. 49; заведующий кафедрой инфекционных болезней ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. eLIBRARY.RU SPIN: 3343-3375. http://orcid.org/0000-0001-9202-3231. Е-mail: gusevden-70@mail.ru
Relationship between hepatitis c virus and cardiovascular disease
N.V. Dunaeva1, 2*, D.A. Gusev2, 3
1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6–8 L’va Tolstogo Str., Saint Petersburg, Russian Federation 197022
2 Almazov National Medical Research Center; 2 Akkuratova Str., Saint-Petersburg, Russian Federation 197341
3 Botkin Clinical Infectious Diseases Hospital; 49 Piskarevsky Ave., Saint-Petersburg, Russian Federation 195067
Summary
Aim. To present the literature data on the features of the development and progression of cardiovascular diseases (CVD) in patients with chronic hepatitis C.
Key points. The latest data on the relationship of hepatitis C virus (HCV) with the development and course of cardiovascular diseases (CVD) are presented, clinical manifestations and pathogenesis are described, damage to the cardiovascular system in HCV-associated cryoglobulinemia and issues of heart transplantation from HCV-infected donors are highlighted.
Conclusion. Hepatitis C virus is a risk factor for the development and progression of various CVD, which is associated with an increased mortality rate of patients, including due to cardiovascular causes. The pathogenetic mechanisms of the virus' effect on the cardiovascular system are diverse and require further study. Increasing the availability of antiviral therapy will have a positive effect on reducing the risk of developing CVD. Heart transplantation from HCV-infected donors is not currently a problem for global health, which can be used to increase the availability of heart transplants for patients in need.
Key words: chronic hepatitis C, cardiovascular system, heart, cryoglobulinemia, transplantation.
Н.В. Дунаева 1, 2*, Д.А. Гусев2, 3
1 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург
3 СПб ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница имени С.П. Боткина»; Россия, г. Санкт-Петербург
Вирус гепатита С (ВГС) был идентифицирован в 1989 году [1]. ВГС оказал и продолжает оказывать столь значимое влияние на человечество, что в 2020 году Харви Алтеру, Майклу Хоутону и Чарльзу Райсу за его открытие была присуждена Нобелевская премия[1].
В первые же годы после идентификации вируса наблюдение за больными показало, что в некоторых случаях у инфицированных ВГС развивается не только гепатит, но и ряд внепеченочных патологий [2–5]. Последующие исследования позволили определить хроническую ВГС-инфекцию как мультисистемный процесс с разнообразными внепеченочными клиническими проявлениями [6]. Среди проявлений внепеченочной хронической органной дисфункции важное место занимает ассоциированное с течением хронического гепатита С (ХГС) поражение сердечно-сосудистой системы.
Цель исследования: представить литературные данные об особенностях развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных хроническим гепатитом С.
Взаимосвязь вируса гепатита С и сердечно-сосудистых заболеваний
Доказательства взаимосвязи ВГС с развитием патологии сердца основаны на изучении заболеваемости сердечно-сосудистыми патологиями ВГС-инфицированных, рисков развития ССЗ у больных ХГС, исследовании встречаемости антител к ВГС (HCVAb) у больных различными ССЗ, инструментальных и лабораторных данных сравнения групп больных ВГС-инфекцией и неинфицированных пациентов, подробных описаниях клинических случаев повреждения сердца у больных ХГС.
Популяционные исследования и метаанализы различных типов исследований демонстрируют более частое развитие ССЗ в совокупности и их отдельных нозологических форм у больных ВГС-инфекцией [7–9]. Так, в Великобритании изучение данных 4 млн жителей базы Управления национальной статистики (Office for National Statistics) показало, что стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости сердечно-сосудистыми болезнями у пациентов с ХГС значительно выше, чем у людей без каких-либо патологий печени: 1999,6 на 100 000 человеко-лет (доверительный интервал (ДИ) — 1766,4–2232,7) против 1339,7 (ДИ — 1332,3–1347,0) [7]. Метаанализ 36 исследований с включением 341 739 больных ХГС из 51 страны показал, что инфицированные ВГС имеют более высокий относительный риск развития ССЗ, чем люди без ВГС (отношение рисков (ОР) = 1,28, 95% ДИ — 1,18–1,39). В данном исследовании был также установлен более высокий риск развития инфаркта миокарда — 1,13 (95% ДИ — 1,00—1,28) и инсульта — 1,38 (95% ДИ — 1,19–1,60) [8].
Cходные данные были получены и в другом метаанализе, в котором риск развития ССЗ у пациентов с ВГС составил 1,25 (95% ДИ — 1,12–1,40), а риск ишемической болезни сердца (ИБС) — 1,94 (95% ДИ — 1,58–2,38) [9]. Исследования риска развития ССЗ у участников Канадского обследования показателей здоровья (CHMS; 2007–2015, n = 10 115) и Национального обследования здоровья и питания США (NHANES; 2007–2016, n = 16 668) с использованием Фрамингемской шкалы риска развития ССЗ показало, что больные ХГС находятся в диапазоне «промежуточного» 10-летнего риска ССЗ (10–20%), в то время как их неинфицированные сверстники — в пределах «низкого» (≤ 10%), р < 0,01; ВГС-инфекция достоверно связана с увеличением абсолютного риска ССЗ на 2,5–3,5% в течение 10 лет (р < 0,01) [10]. Встречаемость ССЗ у больных ХГС, по всей видимости, составляет 13,8–16,8% [7, 11].
Выборочные исследования показывают повышенную распространенность HCVAb среди пациентов с ССЗ [12] и больных с их отдельными нозологическими формами [13, 14]. В Польше частота HCVAb среди госпитализированных в кардиологическое отделение пациентов составила 2,23%, в то время как в популяции — 0,5–1,0% в зависимости от региона [12]. Исследование крови 1355 пациентов из различных Центров мира с неуточненной сердечной недостаточностью продолжительностью до 2 лет с фракцией выброса ниже 45% по данным радионуклидной левожелудочковой вентрикулографии или подтвержденным эндомиокардиальной биопсией миокардитом показало распространенность HCVAb 4,4%, при этом в популяции в этот период времени она составляла 1,8% [13]. В Японии антитела к ВГС были обнаружены у 42 из 663 (6,3%) пациентов с дилятационной кардиомиопатией и у 74 из 697 (10,6%) больных гипертрофической кардиомиопатией, что было значительно выше, чем обнаружено HCVAb среди добровольцев-доноров крови соответствующего возраста, и составило 2,4% [14].
Инструментальные и лабораторные данные сравнения групп больных ВГС-инфекцией и не инфицированных ВГС пациентов показывают наличие субклинических сердечно-сосудистых проблем у ВГС-инфицированных [15–18]. S. Maruyama с коллегами выявили аномалии на ЭКГ у 9% больных ХГС и нарушение перфузии при сцинтиграфии миокарда на основе таллия-201 у 87% пациентов [18]. Больные с гепатитом С и гистологическими признаками поражения печени имеют по данным постконтрастного Т1 картирования магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с гадолинием более низкие показатели конечного диастолического объема левого желудочка и ударного объема, повышенный диффузный фиброз миокарда, что свидетельствует о раннем ремоделировании желудочков, которое связано с последующим развитием диастолической дисфункции [15]. Исследование оценочного маркера сократительной способности сердца — уровня циркулирующего NTproBNP (N-терминального промозгового натрийуретического пептида) среди пациентов без явных кардиологических проблем показывает его повышение у лиц с ВГС-инфекцией в сравнении с контрольной группой [13, 16, 17].
Клинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний при хронической ВГС-инфекции
Анализ проведенных к настоящему моменту исследований свидетельствует о явной многогранности ВГС-ассоциированного поражения сердца и периферических сосудов с разнообразием клинических симптомов. Классическими проявлениями, замеченными вскоре после идентификации вируса, являются миокардит [19], гипертрофическая или дилятационная кардиомиопатия [20, 21], васкулит сосудов сердца и периферических сосудов (в большинстве случаев криоглобулинемический) и различное сочетание вышеперечисленных патологий [22]. Реже в контексте васкулита встречается повреждение крупных сосудов, например, аорты [23, 24]. Вирус вносит свой вклад в развитие ишемической болезни сердца, аритмий, инсультов, различных заболеваний периферических сосудов [7–9]. В ряде случаев у больных формируются аутоиммунные патологии (синдром Шегрена, полимиозит и т. д.), и уже в их рамках развивается поражение сердца.
Популяционное исследование нозологического спектра первого проявления ССЗ у ВГС-инфицированных жителей Великобритании показало, что чаще всего развивается ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца неуточненная) — 47%, за нею следуют аритмия — 20%, инсульт/транзиторная ишемическая атака — 15%, заболевания периферических сосудов – 14%, кардиомиопатия — 3% [7].
Подобная многогранность ВГС-ассоциированного поражения сердца и периферических сосудов связана с разными патогенетическими механизмами и их сочетаниями, часть из которых рассматривается ниже.
Патогенетические механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных хронической ВГС-инфекцией
Развитие ССЗ у больных хронической ВГС-инфекцией может быть обусловлено реакцией иммунной системы на наличие вируса в сердечной мышце. Исследование биоптатов и аутоптатов сердечных мышц пациентов с клинически диагностированными вирусными миокардитами и ВГС [19, 25, 26], дилятационной кардиомиопатией [26], гипертрофической кардиомиопатией [26], ИБС [25] показало наличие в части из них вирусной РНК. Причем наряду с позитивными обнаруживаются отрицательные нити РНК [19, 26]. Следующим потенциальным патогенетическим механизмом развития ССЗ является депозиция на стенках микрососудов иммунных комплексов, содержащих белки вируса и/или криоглобулины [27], запуск воспалительной реакции в эндотелиальной стенке посредством активации системы комплемента с последующим развитием хронического воспаления и эндотелиальной дисфункции, которые широко описаны у больных ХГС [28–32], и формирование прокоагулянтного состояния [33]. ВГС также провоцирует развитие инсулинорезистентности [34–36] и атеросклероза [34, 37]. К настоящему моменту абсолютно не исследован еще один потенциально возможный механизм — прямое цитопатическое воздействие на кардиомиоциты (прямой цитопатический эффект обнаружен ранее у отдельных штаммов вируса) [38, 39].
Вторичная смешанная криоглобулинемия и поражение сердечно-сосудистой системы у больных хронической ВГС-инфекцией
Поражения сердца у больных с криоглобулинемией встречаются в 4,2–6,5% случаев [40, 41]. Моноклональный иммуноглобулин в составе криоглобулинемического комплекса обнаруживается у 86–100% пациентов [40, 41]: в основном IgMk, реже IgGk [41]. В представленных в литературе случаях криоглобулинопосредованного поражения сердца средний возраст дебюта криоглобулинемии составил 45,6 ± 13,1 года, а средний возраст развития патологии сердца IgMk — 46,1 ± 12,8 года [41], то есть поражения сердца в основном начинались через год после выявления криоглобулинемии и дебюта других проявлений васкулита [22, 41].
Симптоматика повреждений сердца при криоглобулинемии неспецифична. Основными клиническими проявлениями являются чувство стеснения в груди, удушье/одышка и отеки [22, 41]. Сердечные симптомы могут возникать в качестве первого проявления, но в большинстве случаев признаки поражения сердца развиваются в процессе прогрессирования или рецидива заболевания [22, 41, 42]. В большинстве случаев анемнеcтически предшествующего поражения сердца выявить не удается, иногда отмечается артериальная гипертензия [41]. Лабораторно значения тропонина могут быть повышены [43] или в пределах нормы [41]. Значения NTproBNP и BNP (мозгового натрийуретического пептида) увеличиваются [41, 42]. Электрокардиография может показывать диффузное повышение сегмента ST [43] или быть без отклонений [41]. Эхокардиографическое исследование позволяет выявить увеличение камер сердца различной степени выраженности (левого желудочка, реже обоих желудочков, а также предсердий), снижение систолического движения левого желудочка и нормальную или сниженную фракцию выброса, перикардиальный выпот, недостаточность клапана аорты или других клапанов [41–43]. МРТ сердца показывает замедленное усиление миокарда в межжелудочковой перегородке или иных местах, утолщение и усиление перикарда при развитии перикардита [22, 41, 43]. Следует отметить, что, поскольку большинство случаев поражения сердца возникает у пациентов одновременно или после развития специфического повреждения почек, проведение МРТ с усилением оказывается невозможным из-за риска ухудшения функции почек. Биопсия миокарда позволяет выявить периваскулярную инфильтрацию моноцитами [41]. Так как криоглобулинемия запускает повреждение сосудистой стенки, иногда описывают грозное осложнение в виде расслаивающей аневризмы аорты [24].
Лечение больных хронической ВГС-инфекцией и сердечно-сосудистыми заболеваниями
В настоящее время всем больным ХГС рекомендована противовирусная терапия (ПВТ) препаратами прямого противовирусного действия. В ряде случаев, например, больным вторичной смешанной криоглобулинемией с поражением сердечно-сосудистой системы помимо противовирусного может быть назначено патогенетическое лечение — с включением биологически активных препаратов (ритуксимаба, бортезомиба), высокодозной глюкокортикоидной терапии, цитостатиков, плазмообмена [22, 41]. Аналогичный подход может потребоваться пациентам с миокардитами и кардиомиопатиями. Очередность противовирусной и патогенетической иммуносупрессивной терапии в этих случаях должна определяться консилиумом с присутствием инфекционистов. Препараты для коррекции артериальной гипертензии, ишемии миокарда, аритмии, липидного статуса и прочие назначаются индивидуально в зависимости от имеющихся клинических проявлений. Необходимо помнить, что в период проведения ПВТ препаратами прямого противовирусного действия может потребоваться коррекция симптоматической терапии по причине межлекарственных взаимодействий.
Прогноз
Смертность от ССЗ среди ВГС-инфицированных в последние годы увеличивается, в то время как в общей популяции — снижается [44]. Расчетное количество потерянных лет жизни зависит от возраста старта ССЗ у таких пациентов: при возникновении ССЗ в 30-летнем возрасте потеря составит более 15 лет [7]. Общемировые расчетные потери лет жизни с поправкой на инвалидность из-за ССЗ, связанных с ВГС, составляют 1,5 миллиона лет (95% ДИ — 0,9–2,1) [8].
Повышение доступности ПВТ может способствовать снижению заболеваемости и смертности от ССЗ. Она значимо снижает риск развития ССЗ [11], госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, а также сложных сосудистых событий, смерти от всех причин и сердечно-сосудистой смерти [45]. Причем закономерно достижение устойчивого вирусологического ответа связано с более низким риском развития ССЗ (ОР = 0,87; 95% ДИ — 0,77–0,98) [11] и снижением риска сердечно-сосудистой смертности независимо от наличия цирроза печени (ОР = 0,07, бета –2,67, р < 0,001) [46]. Факторами, независимо связанными с более высоким риском сердечно-сосудистой смертности, являются диабет (ОР = 3,45, бета 1,24, р = 0,014) и хроническая болезнь почек класса ≥ 3 (ОР = 3,60, бета 1,28, р = 0,016) [46]. Крайне неблагоприятный прогноз имеют пациенты с ВГС-ассоциированной криоглобулинемией и развившимся повреждением сердца — смертность достигает 43% [40, 41].
Трансплантация сердца от доноров с хронической ВГС-инфекцией
В Российской Федерации трансплантация сердца от ВГС-инфицированных доноров не осуществляется, в то время как в странах Европы и Америке разрешена ВГС-инфицированным реципиентам и проводится ВГС-отрицательным реципиентам при согласии последних[2], [3]. Количество подобных трансплантации ежегодно возрастает [47, 48]. Например, в США наблюдается увеличение трансплантаций сердца от ВГС-инфицированных доноров более чем в 100 раз [48].
Расчеты показывают экономическую эффективность и улучшение клинических исходов среди ВГС-отрицательных пациентов, принявших сердце от инфицированного донора [49–51]. Запрет на проведение трансплантаций сердца от ВГС-инфицированных доноров связан с риском инфицирования реципиентов ВГС, которое в случае забора трансплантата от донора с вирусемией (HCVAb+РНК+) и отсутствия последующей ПВТ реципиента происходило практически всегда [52] и сопровождалось развитием васкулопатии трансплантата, плохой выживаемостью трансплантата и реципиента [53, 54].
Внедрение в широкую практику ПВТ препаратами прямого противовирусного действия кардинально поменяло ситуацию. Первоначально были проведены исследования со стартом терапии после развития ВГС-инфекции у реципиента, которые показали сопоставимую выживаемость трансплантата с группой контроля [52]. В последующем начали осуществлять упреждающее лечение. В настоящее время, согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени 2020 года и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени 2021 года, ВГС-отрицательным реципиентам первая доза препаратов прямого противовирусного действия дается в день трансплантации перед транспортировкой в операционную. В Американских рекомендациях оговорено, что в случае невозможности начать ПВТ до трансплантации или в день ее проведения, терапию необходимо начать в первую неделю, как только позволит клиническое состояние пациента. Европейские рекомендации в качестве схемы ПВТ рекомендуют софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель или глекапревир/пибрентасвир в течение 12 недель[4]. Американские специалисты предписывают софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель или глекапревир/пибрентасвир в течение 8 недель (если начало лечения откладывается более чем на первую неделю после трансплантации, лечение следует продолжать в течение 12 недель), в качестве альтернативных режимов указаны элбасвир/гразопревир (только для генотипа 1, отсутствия мутаций резистентности) и ледипасвир/софосбувир (только для генотипа 1)[5].
Предпринимаются успешные попытки сократить курсы превентивной терапии до 7 дней [55, 56]. Исследования показывают, что своевременно начатое препаратами прямого противовирусного действия лечение реципиента позволяет избежать инфицирования и привести показатели выживаемости к таким же, как у реципиентов от доноров без ВГС [57, 58].
Заключение
ВГС является фактором риска развития и прогрессирования различных ССЗ, повышает смертность пациентов, в том числе за счет сердечно-сосудистых причин. Патогенетические механизмы воздействия вируса на сердечно-сосудистую систему многообразны и требуют дальнейшего изучения. Повышение доступности ПВТ положительным образом скажется и на снижении риска развития ССЗ.
Трансплантация сердца от ВГС-инфицированных доноров в настоящее время не является проблемой для мирового здравоохранения, что может быть использовано в целях увеличения доступности для нуждающихся в ней пациентов.
[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020 was awarded jointly to Harvey J. Alter, Michael Houghton and Charles M. Rice «for the discovery of Hepatitis C virus». URL: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/summary (дата обращения: 13.12.2023)
[2] EASL recommendations on treatment of hepatitis C: final update of the series of the European Association for the Study of the Liver. J. Hepatol. 2020;73(5):1170–218. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.08.018
[3] HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C of the American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. 2022. URL: https://hcvguidelines.org/sites/default/files/full-guidance-pdf/AASLD-IDSA_HCVGuidance_October_24_2022.pdf (дата обращения: 13.12.2023)
[4] EASL recommendations on treatment of hepatitis C: final update of the series of the European Association for the Study of the Liver. J. Hepatol. 2020;73(5):1170–218. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.08.018
[5] HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C of the American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. 2022. URL: https://hcvguidelines.org/sites/default/files/full-guidance-pdf/AASLD-IDSA_HCVGuidance_October_24_2022.pdf (дата доступа: 13.12.2023)
Следующая статья
Г.С. Акимочкин, С.Е. Матохин, В.В. Скворцов*, Е.М. Скворцова, С.С. Сараев ФГБОУ ВО «Волгоградский...
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.