Аллерген-специфическая иммунотерапия в детстве влияет на течение астмы во взрослом возрасте

Цель исследования: оценить исходы (ремиссия, прогрессирование или стабильное течение заболевания) бронхиальной астмы (БА) у детей к наступлению 18 лет в зависимости от применения аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ).

Дизайн: открытое проспективное неинтервенционное исследование.

Материалы и методы. В исследовании с наблюдением каждого участника в течение не менее 10 лет участвовали 173 пациента (52 девочки и 121 мальчик) в возрасте от 5 лет до 7 лет 11 месяцев 29 дней на момент включения с БА легкой и средней тяжести. Исследование завершил 151 пациент. Ежегодно оценивали контроль астмы, объем базисной терапии БА, фиксировали случаи обострений БА, проводили спирометрию с тестом с сальбутамолом; по достижении 18 лет оценивали характер течения БА за предшествующие 3 года: ремиссия, прогрессирование, стабильное течение. Исходы сравнили у пациентов, прошедших в детстве курс АСИТ (n = 43), и тех, кому АСИТ не назначалась (n = 108).

Результаты. Среди детей, получавших 3-летний курс АСИТ с любым аллергеном, увеличение объема базисной терапии в динамике было выражено меньше, доля пациентов, получающих терапию по потребности, выше, чем в группе не получавших АСИТ (23,3 ± 3,9% против 7,3 ± 2,4%, р = 0,001). У больных, получавших АСИТ в детстве, к 18 годам обострения происходили существенно реже, чем у пациентов, никогда не получавших АСИТ (доля детей без обострений — 55,8% против 13,9%, р = 0,00001, доля детей с обострениями, вызванными аллергенами, — 21,5% против 41,7%, р = 0,037). У детей с БА легкой и средней тяжести фиксированная бронхиальная обструкция формируется нечасто, данное нарушение функции легких не обнаружено в группе детей, получавших АСИТ.

Заключение. Применение АСИТ с различными аллергенами в детстве положительно влияет на исход течения БА по достижении пациентом 18 лет. Оно статистически значимо снижает частоту ухудшения течения БА и увеличивает частоту ремиссии.

Ключевые слова: аллерген-специфическая иммунотерапия, бронхиальная астма, исходы, эволюция заболевания

Камаев А.В., Трофимов В.И., Шапорова Н.Л., Трусова О.В. Аллерген-специфическая иммунотерапия в детстве влияет на течение астмы во взрослом возрасте // Вестник терапевта. 2022. № 3 (54). URL: https://therapyedu.su/statyi/astma-iz-detstva-vo-vzrosluju-zhizn/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Allergen immunotherapy in childhood and its impact on asthma course in adulthood

A.V. Kamaev, V.I. Trofimov, N.L. Shaporova, O.V. Trusova

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University” of the Ministry of Healthcare of Russian Federation; 6-8 Lev Tolstoy Str., St. Petersburg, Russian Federation 197022

 

Abstract

Study Objective: To evaluate the outcomes (remission, progression or stable course of the disease) of bronchial asthma (BA) in children by the age of 18 years depending on treatment with allergen immunotherapy (AIT).

Study Design: Open prospective non-interventional study.

Materials and methods. A total of 173 patients were included in an study with a follow-up of each patient for at least ten years, 52 girls and 121 boys aged 5 to 7 years 11 months 29 days at the time of inclusion, with mild to moderate asthma. The study was completed by 151 patients. Asthma control, the basic BA therapy was assessed, cases of BA exacerbations were recorded, spirometry was performed with a salbutamol test; upon reaching the age of 18, BA course over the previous three years was assessed: remission, progression, stable course of BA. Outcomes were compared between patients treated with allergen immunotherapy (AIT) during childhood (n = 43) and those who did not receive AIT (n = 108).

Study Results. In children who received a 3-year course of AIT with any allergen, an increase in basic therapy with time was less pronounced, the proportion of patients receiving as needed therapy was higher than in the group who did not receive AIT (23.3 ± 3.9% vs. 7.3 ± 2.4%, p = 0.001). In the group of patients who received AIT in childhood, by age of 18 y. o., the frequency of exacerbations was significantly lower compared to patients who had never received AIT (the proportion of children without exacerbations 55.8% vs. 13,9% (р = 0.00001), with exacerbations caused by allergens, 21.5% vs. 41.7%, p = 0.037). In children with mild and moderate asthma, fixed bronchial obstruction is formed infrequently; this impaired lung function was not found in the group of children even treated with AIT.

Conclusions. The use of AIT with various allergens during childhood has a positive effect on BA outcome by the age of 18. It significantly reduces the frequency of BA worsening and increases the frequency of BA remission.

Keywords: bronchial asthma, allergen-specific immunotherapy, outcomes, disease evolution.

А.В. Камаев, В.И. Трофимов, Н.Л. Шапорова, О.В. Трусова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург

 

Бронхиальная астма (БА) — хроническое неизлечимое заболевание, которое дебютирует в детском, в том числе дошкольном, возрасте [1]. Течение заболевания в детстве изменчиво, в ряде случаев возможно прогрессирование с нарастанием степени тяжести и потребности в фармакологической терапии. Вместе с тем принято считать, что в подростковом возрасте, в особенности у юношей, может сформироваться длительная ремиссия БА, настолько устойчивая, что в медицинской литературе (как в русскоязычной, так и в зарубежной) применяется термин «перерасти болезнь». Между тем наблюдения по исходам астмы, начавшейся в детстве, дают различные результаты.

При 20-летнем наблюдении у 100 детей (начало наблюдения — в возрасте от 6 до 14 лет) показано, что в 43% случаев астма сохранялась у пациентов во взрослом возрасте [2]. В исследованиях когорты из 317 детей с наблюдением до возраста 42 лет прогноз зависел от степени тяжести заболевания в детстве. У 30% больных во взрослом возрасте наблюдалась стойкая ремиссия (или «перерастание» астмы), продержавшаяся до 42 лет [3].

В когорте из 613 детей при наблюдении с рождения до 26 лет в 14,5% случаев БА протекала непрерывно и сохранялась во взрослом возрасте. У 50% больных со стойкой ремиссией в подростковом возрасте к 26 годам уже произошел рецидив заболевания.

Признаки, связанные с продолжением или рецидивом БА во взрослом возрасте — сенсибилизация к аллергенам кошки и/или к клещам домашней пыли (КДП) в детстве, а также неспецифическая гиперреактивность бронхов, женский пол, курение и ранний дебют заболевания [4].

Эти когортные исследования с многолетним наблюдением, опубликованные в начале XXI века, начинались очень давно, в годы, когда в лечении большинства пациентов с БА еще не применялась базисная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС). Большой интерес представляют исследования, проведенные в XXI веке, которые показывают, что факторы риска (предсказания) персистенции БА мало изменились в современных условиях и по-прежнему включают сенсибилизацию к бытовым, эпидермальным аллергенам и длительный контакт с аллергенами, женский пол, курение, дебют заболевания в раннем возрасте, частые обострения в раннем возрасте, низкие показатели функции внешнего дыхания у ребенка в комбинации эозинофилией периферической крови [5]. В экспериментальной науке ищут новые потенциальные лабораторные маркеры риска персистенции БА, в частности паттерны микроРНК в крови [5].

Важным фактором прогрессирования БА у детей дошкольного возраста, проживающих в мегаполисе Северо-Западного региона России, является полисенсибилизация к круглогодичным аллергенам (КДП и кошки) [6]. Один из показателей течения и исхода заболевания — уровень функции легких. В исследованиях показаны случаи снижения легочной функции у больного ребенка уже в момент первичной постановки диагноза [7].

К факторам риска ухудшения легочной функции у детей с БА относят гиперреактивность бронхов и полисенсибилизацию к аллергенам с раннего детства [8], дебют в раннем возрасте и персистирующий характер болезни [9]. Потеря функции легких у детей внешне выглядит как более медленный темп ее прироста с ростом ребенка и может быть пропущена врачом.

Таким образом, вне зависимости от исследуемой популяции сенсибилизация к аэроаллергенам — универсальный фактор прогрессирования или персистирующего течения БА у детей. Данные об исходах детской астмы в стойкую ремиссию противоречивы. Стратегии изменения естественного течения заболевания мало разработаны. По данным отдельных наблюдений, ни адекватная фармакотерапия, ни аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), изменяющая иммунный ответ на аллергены, не способны повлиять на естественное течение БА у детей [5, 10].

Цель исследования: оценить исходы (ремиссия, прогрессирование или стабильное течение заболевания) БА у детей к моменту достижения возраста 18 лет в зависимости от применения АСИТ.

Материалы и методы

Представлены результаты открытого проспективного неинтервенционного наблюдательного исследования рутинной практики в параллельных группах продолжительностью для каждого пациента не менее 10 лет. Когорта пациентов сформирована на базе городского аллергокабинета СПб ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 44». Включены 173 пациента: 52 девочки и 121 мальчик.

Критерии включения: возраст от 5 лет до 7 лет 11 месяцев 29 дней на момент включения; диагноз БА, установленный не менее чем за 6 месяцев до момента включения; подписанное информированное согласие на хранение и обработку медицинской информации о пациенте, а также желание следовать протоколу наблюдения.

Критериями невключения были тяжелое течение БА, показатели роста или массы ребенка < 25 перцентиля от возрастных нормативов. Пациенты приглашались на плановые визиты не реже чем каждые 12 месяцев (± 1 месяц), в ходе которых заполняли вопросник теста по контролю астмы (Childhood Asthma Control Test /Asthma Control Test в зависимости от возраста), у больных оценивали объем базисной терапии БА и фиксировали случаи обострений БА. Каждый пациент совершил не менее 10 визитов.

Для проведения стандартной спирометрии с тестом с сальбутамолом использовали пневмотахограф SpiroPro+, Jaeger Erich GmbH, Германия. Соблюдали сроки отмены бронхоспазмолитиков, исследование начинали после 15-минутного отдыха, в положении сидя, с использованием носового зажима; делали не менее 3 попыток, удовлетворяющих требованиям по качеству, для анализа отбирали попытку с наибольшим объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁); при этом второй по величине ОФВ₁ отличался от наибольшего не более чем на 0,15 л. Для оценки постбронходилатационного ОФВ₁ проводили пробу с 200 мкг сальбутамола. Регистрировали фиксированную бронхиальную обструкцию у ребенка при отношении ОФВ₁/ФЖЕЛ после использования бронхоспазмолитика менее 80% [11].

По завершении наблюдения пациента в педиатрической практике (при достижении им 18 лет) оценивали характер течения БА за предшествующие 3 года. К группе достигших ремиссии относили детей без обострений БА, не нуждавшихся в регулярной базисной терапии и не имевших отклонений от нормы в функциональных показателях (ФЖЕЛ, ОФВ₁, пиковая скорость выдоха (ПСВ) более 80% от нормы, прирост ОФВ₁, ПСВ менее 12% после ингаляции сальбутамола, отсутствие фиксированной обструкции).

Прогрессирование БА регистрировали при увеличении объема требуемой базисной терапии, и/или увеличении степени тяжести БА, и/или регистрации фиксированной обструкции, по данным спирометрии. Пациентов, не удовлетворявших критериям ни одной из вышеупомянутых категорий, относили к группе стабильного течения БА.

Учитывали все случаи назначения и проведения АСИТ с аллергенами КДП и/или пыльцевыми аллергенами, независимо от типа лечебного препарата. Пациенты, начавшие получать АСИТ, но не прошедшие необходимые 3 года лечения, не вошли в итоговый анализ. Представлено сравнение групп пациентов, завершивших полный курс АСИТ (не менее 3 лет), и тех, кому АСИТ не назначалась.

Полученные результаты обрабатывали с использованием пакета статистических функций программы Microsoft Excel 2016 и отдельных калькуляторов сайта https://medstatistic.ru/calculators.html. Проверяли нормальность распределения полученных результатов по критерию Шапиро; данные с нормальным распределением представлены в виде среднего (М) и его стандартной ошибки; данные с другим типом распределения — в виде медианы и крайних квартилей, Me [Q25; Q75]. При сравнении количественных показателей использовали критерий Манна — Уитни (U-test), а частóты встречаемости признаков в группах сравнивали с помощью критерия χ² с поправкой Бонферрони. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Силу корреляционных связей оценивали при помощи коэффициента Спирмена (r).

Результаты

Из 173 включенных детей закончил наблюдение по достижении 18 лет 151 пациент, что составляет 87,3% от исходной группы и отражает высокую репрезентативность анализируемой выборки. Все случаи исключения пациентов из наблюдения связаны с административными причинами и невозможностью сбора данных. Дальнейший анализ представлен только для больных, у которых собраны все данные на всех визитах исследования.

Оценивали распределение пациентов по группам базисной терапии БА на момент включения в исследование и в ходе наблюдения; результаты представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Базисная терапия бронхиальной астмы (БА) у включенных пациентов в зависимости от срока наблюдения и использования аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), n (%)

Как видно из данных таблицы 1, для «педиатрической» БА в целом характерно повышение объема базисной терапии (переход с монтелукаста на иГКС, увеличение дозы иГКС, переход на комбинированную терапию) с увеличением возраста пациента и стажа заболевания. Однако в группе АСИТ+ уменьшение доли пациентов, получавших препараты I ступени терапии БА (монтелукаст или низкие дозы иГКС), было не таким выраженным, как в группе исключительной фармакотерапии (АСИТ–).

Участники группы АСИТ+ по достижении 18 лет статистически значимо чаще использовали препараты базисной терапии или только короткодействующие β2-агонисты в режиме «по требованию», чем в группе АСИТ– (23,3 ± 3,9% против 7,3 ± 2,4%, р = 0,018).

Динамика соотношения отдельных видов базисной терапии в начале и конце наблюдения в группах в зависимости от проведения АСИТ представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Динамика количества пациентов с различными видами базисной терапии при включении в исследование и по его окончании в зависимости от проведения аллерген-специфической иммунотерапии, %

 

На каждом из визитов последующего наблюдения оценивали частоту обострений БА по данным анамнеза и амбулаторных карт пациентов, при этом дети указывали наиболее вероятную причину обострений (острая респираторная инфекция, либо контакт с известным аллергеном, либо стресс/физическая нагрузка). Рассчитывали долю пациентов с более частыми обострениями БА (2 и более в год) и долю больных, не имевших обострений в течение предшествующего года.

 

Таблица 2. Частота обострений бронхиальной астмы (БА) в ходе наблюдения в зависимости от применения аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ)

Как видно из таблицы 2, среди всех обследованных за 10 лет наблюдения число пациентов, не имевших обострений за год и переносивших обострения БА 2 и более раза в год, значимо не изменилось. В то же время доля обострений, вызванных контактом с известным аллергеном, к завершению периода наблюдения в педиатрии значимо нарастает. При этом у детей, получавших и не получавших АСИТ, имеются противоположные тенденции: у нелеченых АСИТ пациентов обострения, вызванные аллергенами, составляют почти половину от всех зарегистрированных случаев, что существенно выше среднего значения по группе, а у больных, получавших любую АСИТ, частота обострений по этой причине снижается.

Различия по количеству пациентов с частыми обострениями и без них статистически значимы между группами получавших и не получавших АСИТ.

Функциональные показатели у большинства пациентов во время большинства визитов находились в пределах возрастной нормы и даже несколько ее превышали (101–125% от табличных величин). Такие результаты получены при 1046 (69,3%) измерениях из 1510 проанализированных.

Доля детей с ОФВ₁ до использования бронхолитика менее 80% колебалась в пределах 9,3–13,9%, при этом частота регистрации прироста ОФВ₁ более 12% от исходного была выше — 11,9–17,2%. Количество пациентов с такими функциональными изменениями в начале и в конце наблюдения представлено в таблице 3. Обе группы пациентов отличались непостоянным составом; у большинства (хотя и не у всех) пациентов этих групп в прошедшем году фиксировали обострения БА.

Частота регистрации фиксированной обструкции была очень низкой, хотя и наросла в ходе наблюдения; при этом в группе пациентов, получавших АСИТ, она отсутствовала.

 

Таблица 3. Динамика результатов функциональных исследований в ходе наблюдения в зависимости от применения аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), n (%)

Примечание: преОФВ₁ — объем форсированного выдоха за первую секунду предбронходилатационный.

 

По окончании наблюдения больных в педиатрической практике (при достижении ими 18 лет) оценивали эволюцию течения БА, выделяя три заранее сформулированных исхода: ухудшение течения, стабильное течение и ремиссия БА. В целом среди пациентов, регулярно наблюдавшихся и получавших назначенную фармакотерапию, частота прогредиентного течение БА была относительно невысокой — 21,2%. В то же время применение АСИТ статистически значимо меняло частоту таких исходов, как ухудшение течения БА (в группе АСИТ+ оно происходило реже, чем в АСИТ–, р = 0,00001) и ремиссия БА (наблюдалась чаще в группе АСИТ+, чем АСИТ–, р = 0,001). Данные представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Эволюция течения бронхиальной астмы у включенных пациентов в ходе десятилетнего наблюдения с учетом проведения аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), %

 

Интересно, что среди пациентов, которые завершили наблюдение в ремиссии (n = 43), доля мальчиков несколько выше (33 человека, 76,7%), чем в группе наблюдения в целом (107 пациентов, 70,9%), но различия не достигают статистической значимости. При этом в подгруппе пациентов, получавших АСИТ и достигших к окончанию наблюдения ремиссии (n = 24), доли мальчиков и девочек сопоставимы (58,3 и 41,7% соответственно). В подгруппе пациентов, завершивших наблюдение с ухудшением течения БА, доля девочек (n = 14, 43,8%) была существенно выше, чем по группе в целом (29,1%).

Обсуждение

Долгосрочное наблюдение когорт пациентов с БА представляет значительный интерес с точки зрения фундаментальной и практической медицины [12–14]. Известно, что значительное количество детей с дебютом БА в дошкольном возрасте к окончанию педиатрического периода диспансерного наблюдения могут достигать стойкой клинико-функциональной ремиссии [12, 13]. В то же время факторы, способствующие благоприятному исходу, равно как и факторы риска прогредиентого течения БА, остаются предметом научных дискуссий и могут варьировать, в том числе в зависимости от эндотипа БА, приверженности к базисной терапии и региона проживания [12–14].

Мы представляем проспективное наблюдение в условиях реальной клинической практики исходов БА у пациентов с ранним дебютом заболевания в зависимости от проведения законченного курса АСИТ (аллергенами КДП, пыльцы березы или пыльцы луговых трав).

Место АСИТ в базисном противовоспалительном лечении БА активно обсуждается. В плацебо-контролируемых исследованиях трудно оценить отдаленные результаты этого лечения в связи с этическим вопросами и частой потерей пациентов для наблюдения. Так, в одной из американских работ показано, что из 85 молодых взрослых (17–30 лет), в возрасте 5–12 лет имевших среднетяжелую и тяжелую БА и получавших лечение методом АСИТ, доля пациентов в стойкой ремиссии составила 15,3%, доля лиц с легкой БА — 14,1%, у остальных (70,6%) сохранялась БА среднетяжелого или тяжелого течения [15].

Авторы делают вывод об отсутствии корреляции между актуальной степенью тяжести БА и проведением АСИТ в детстве, однако он представляется достаточно спорным в связи с отсутствием группы сравнения (пациентов, не получавших АСИТ), указания на изменение тяжести БА, учета проводимой ингаляционной терапии. Тем не менее высказанное положение о том, что течение БА во взрослом периоде жизни определяется характером заболевания в раннем возрасте представляется обоснованным, практически значимым и подтверждается нашими собственными данными.

В отличие от приведенной работы в настоящее исследование не включались пациенты с тяжелым течением БА, которое является противопоказанием к проведению АСИТ. У детей с БА легкой и средней тяжести, когда-либо получивших курс АСИТ, отмечены значимо лучшие исходы заболевания к 18 годам, в том числе ремиссия заболевания в 55,8% случаев (см. рис. 2).

Заключение

Для «детской» бронхиальной астмы (БА) в целом характерно повышение объема базисной терапии с увеличением возраста пациента и стажа заболевания. В группе пациентов, получавших аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ) в детстве, к концу детского возраста существенно реже происходят обострения, в том числе вызванные контактом с аллергенами, чем у никогда не получавших АСИТ.

У детей с БА легкой и средней степени тяжести фиксированная бронхиальная обструкция формируется нечасто, данное нарушение функции легких не обнаружено в группе детей, получавших АСИТ.

Применение АСИТ с различными аллергенами в детстве положительно влияет на исход течения БА по достижении пациентом 18 лет. Оно статистически значимо снижает частоту ухудшения течения БА и увеличивает частоту ремиссии.

1. Павленко В.А., Мельникова И.М., Мизерницкий Ю.Л. Клинико-диагностические аспекты прогноза бронхиальной астмы у детей раннего возраста. Медицинский совет. 2017; 9: 70–5. [Pavlenko V.A., Melnikova I.M., Mizernitsky Y.L. Clinical and diagnostic aspects of prediction of bronchial asthma in early childhood. Medical Council. 2017; 9: 70–5. (in Russian)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-9-70-75
2. Gerritsen J., Koёter G.H., Postma D.S., Schouten J.P. et al. Airway responsiveness in childhood as a predictor of the outcome of asthma in adulthood. Rev. Respir. Dis. 1991; 143(6): 1468–9. DOI: 10.1164/ajrccm/143.6.1468
3. Horak E., Lanigan A., Roberts M. Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and asthma: outcome at age 42. BMJ. 2003; 326(7386): 422–3. DOI: 10.1136/bmj.326.7386.422
4. Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R., Wiecek E.M. et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N. Engl. J. Med. 2003; 349(15): 1414–22. DOI:1056/NEJMoa022363
5. Koefoed H.J.L., Vonk J.M., Koppelman G.H. Predicting the course of asthma from childhood until early adulthood. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2022; 22(2): 115–22. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000810
6. Трусова О.В., Камаев А.В., Гайдук И.М., Кузнецова И.В. Эволюция бронхиальной астмы у детей в течение трех лет от постановки диагноза. Медицинский совет. 2022; 16(12): 178–85. [Trusova O.V., Kamaev A.V., Gaiduk I.M., Kuznetsova I.V. Bronchial asthma evolution in children within 3 years from the diagnosis. Medical Council. 2022; 16(12): 178–85. (in Russian)]. DOI: 21518/2079-701X-2022-16-12-178-185
7. Miller R.L., Grayson M.H., Strothman K. Advances in asthma: new understandings of asthma's natural history, risk factors, underlying mechanisms, and clinical management. J. Allergy Clin. Immunol. 2021; 148(6): 1430–41. DOI: 10.1016/j.jaci.2021.10.001
8. Koefoed H.J.L., Zwitserloot A.M., Vonk J.M., Koppelman G.H. Asthma, bronchial hyperresponsiveness, allergy and lung function development until early adulthood: a systematic literature review. Allergy Immunol. 2021; 32(6): 1238–54. DOI: 10.1111/pai.13516
9. Strunk R.C., Weiss S.T., Yates K.P., Tonascia J. et al. Mild to moderate asthma affects lung growth in children and adolescents. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 118(5): 1040–7. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.07.053
10. Alvaro-Lozano M., Akdis C.A., Akdis M., Alviani C. et al. EAACI allergen immunotherapy user’s guide. Pediatr. Allergy Immunol. 2020; 31(suppl.25): S1–101. DOI: 10.1111/pai.13189
11. Rutting S., Thamrin C., Cross T.J., King G.G. et al. Fixed airflow obstruction in asthma: a problem of the whole lung not of just the airways. Front. Physiol. 2022; 13: 898208. DOI: 10.3389/fphys.2022.898208
12. Honkamäki J., Piirilä P., Hisinger-Mölkänen H., Tuomisto L.E. et al. Asthma remission by age at diagnosis and gender in a population-based study. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021; 9(5): 1950–9.e4. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.12.015
13. Глобальная инициатива по бронхиальной астме, GINA-22. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/07/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-07-01-WMS.pdf (дата обращения — 01.12.2022).
14. Schmitt J., Wüstenberg E., Küster D., Mücke V. et al. The moderating role of allergy immunotherapy in asthma progression: results of a population‐based cohort study. Allergy. 2020; 75(3): 596–602. DOI: 10.1111/all.14020
15. Limb S.L., Brown K.C., Wood R.A., Wise R.A. et al. Adult asthma severity in individuals with a history of childhood asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(1): 61–6. DOI: 1016/j.jaci.2004.09.032