Сочетание хронической обструктивной болезни легких и сахарного диабета 2-го типа в контексте цитокинового дисбаланса

Цель исследования: изучение показателей функции внешнего дыхания (ФВД) и влияния на них цитокинового дисбаланса у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), сахарным диабетом 2 типа (СД2) и сочетанием данных заболеваний.

Дизайн: одномоментное обсервационное исследование.

Материалы и методы. Обследованы 4 группы пациентов: больные с ХОБЛ —59 человек, с СД2 — 41, с сочетанием ХОБЛ и СД2 — 38, контрольная группа — 42 здоровых человека. У пациентов выполняли спирометрию с бронхолитической пробой. Концентрации цитокинов (ИЛ-17, ФНО-α, ИФН-γ) определяли методом иммуноферментного анализа по стандартной методике.

Результаты. У больных СД2 форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), резервный объем выдоха, максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ, максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ, средняя объемная скорость со средней части форсированного экспираторного маневра, жизненная емкость легких, сопротивление дыхательных путей статистически значимо (p < 0,05), как и у лиц с ХОБЛ, отличались от таковых у участников контрольной группы, что подтверждает данные литературы о наличии гистологических изменений в легочной ткани у пациентов с диабетом. Значимые корреляционные связи параметров ФВД с концентрацией ИФН-γ и отрицательная корреляционная связь между приростом СОС25-75 и уровнем ФНО-α прослеживались только в группе пациентов с ХОБЛ. Корреляции между показателями ФВД, преимущественно скоростными, и уровнями ИЛ-17 наблюдались в группе пациентов с сочетанием ХОБЛ и СД2. Это свидетельствует о роли системного воспаления в патогенезе функциональных нарушений при ХОБЛ и СД2.

Заключение. Наличие цитокинового дисбаланса при ХОБЛ и СД2 может оказывать влияние на особенности течения обоих заболеваний, в частности на функциональное состояние бронхолегочной системы.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, функция внешнего дыхания, хроническая обструктивная болезнь легких

Павлова А.С., Сорокина Л.Н., Минеев В.Н., Рабик Ю.Д., Трофимов В.Н. Сочетание хронической обструктивной болезни легких и сахарного диабета 2 типа в контексте цитокинового дисбаланса // Вестник терапевта. 2022. № 3 (54). URL: http://therapyedu.su/statyi/sochetanie-hronicheskoj-obstruktivnoj-bolezni-legkih-i-saharnogo-diabeta-2-go-tipa-v-kontekste-citokinovogo-disbalansa/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Combination of chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus in the context of cytokine imbalance

A.S. Pavlova, L.N. Sorokina, V.N. Mineev, Yu.D. Rabik, V.I. Trofimov

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University” of the Ministry of Healthcare of Russian Federation; 6-8 Lev Tolstoy Str., St. Petersburg, Russian Federation 197022

Abstract

Study Objective: To study the indicators of pulmonary function tests (PFTs) and the effect of cytokine imbalance on indicators of PFTs in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), type 2 diabetes mellitus (DM2) and a combination of these diseases.

Study Design: An observational cross sectional study.

Materials and methods. Groups of patients were examined: 59 patients with COPD, 41 patients with DM2, 38 patients with a combination of COPD and DM2, 42 patients — the control group (healthy people). Spirometry with a bronchodilator test was performed on all patients. Levels of cytokines (IL-17, TNF-α, IFN-γ) were determined by enzyme immunoassay using a standard technique.

Study Results. Forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in 1 second (FEV1), reserve expiratory volume, maximal expiratory flow at 50 % of the FVC, maximal expiratory flow at 75 % of the FVC, forced expiratory flow the middle part of the forced expiratory maneuver (FEF25-75), vital capacity, airway resistance statistically significant differed (p < 0,05) in patients with DM2 and in patients with COPD from participants in the control group. Our findings confirms the literature data on the presence of histological changes in lung tissue in patients with diabetes. Significant correlations of the indicators of PFTs with the concentration of IFN-γ and a negative correlation between the increase of FEF25-75 and the level of TNF-α were observed only in the group with COPD. Correlations between the indicators of PFTs, mainly speed indicators, and IL-17 levels were observed in the group of patients with a combination of COPD and DM2. This reflects the role of systemic inflammation in the pathogenesis of functional disorders in COPD and DM2.

Conclusion. The presence of cytokine imbalance in COPD and DM2 may affect the features of the course of both diseases, in particular, the functional state of the respiratory system.

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, type 2 diabetes mellitus, pulmonary funcrion tests.

А.С. Павлова, Л.Н. Сорокина, В.Н. Минеев, Ю.Д. Рабик, В.Н. Трофимов

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург

Коморбидная патология при ХОБЛ активно изучается на протяжении последних десятилетий. К настоящему моменту накоплены сведения о сложном взаимовлиянии ХОБЛ и СД 2 типа (СД2), в частности обсуждается роль общих патогенетических путей в развитии и течении этих заболеваний [1–4].

Согласно одной из концепций, наличие цитокинового дисбаланса и развитие системного воспаления при данных заболеваниях могут играть роль такого связующего звена. Например, в ряде исследований продемонстрировано повышение уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17) как при ХОБЛ, так и при СД2 [1, 5–8]. Поэтому представляет интерес вопрос о возможном влиянии выраженности системного воспаления на клинические характеристики течения ХОБЛ на фоне СД2.

Целью настоящего исследования является изучение показателей ФВД, а также влияния цитокинового дисбаланса на эти параметры у пациентов с ХОБЛ, СД2 и сочетанием данных заболеваний.

Материалы и методы

Обсервационное одномоментное исследование проводилось на базе кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России в период с 2020 по 2022 г. В исследование включены 180 участников, разделенных на группы: с ХОБЛ — 59, с СД2 — 41, с сочетанием ХОБЛ и СД2 — 38, контрольная группа — 42 здоровых человека. Критериями включения в исследование были подписанное информированное добровольное согласие на участие, одобренное локальным этическим комитетом; возраст от 18 до 75 лет; диагнозы ХОБЛ, СД2, установленные в соответствии с клиническими рекомендациями, действующими на момент проведения исследования [9, 10].

К критериям исключения относились сопутствующие заболевания органов дыхания (бронхиальная астма, пневмония, пневмоторакс, идиопатический легочный фиброз и др.), острая респираторная инфекция, перенесенная в предшествующие четыре недели; наличие или планирование беременности, необходимость лактации; значимая декомпенсированная сопутствующая патология, онкологические и иммуновоспалительные заболевания.

Проводилось клинико-лабораторное обследование всех участников (сбор анамнеза, общеклинический осмотр, исследование уровней ИЛ-17, ФНО-α, ИФН-γ). Концентрации цитокинов определялись методом иммуноферментного анализа (наборы ООО «Цитокин», РФ) на спектрофотометре Stat Fax 303 Plus с длиной волны 450 нм с построением калибровочной кривой «от точки к точке».

У всех обследованных выполняли спирометрическое исследование с бронходилатационным тестом в соответствии с критериями Американского торакального общества и Европейского респираторного общества от 2005 г. на аппарате MasterScreen SN5112116 производства компании CareFusion 234 GmbH.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладного статистического анализа SPSS для Windows (версия 26.0). Проверка наличия нормального распределения делалась при помощи теста Колмогорова — Смирнова. В случае, когда распределение нельзя считать нормальным, использовалась непараметрическая статистика — медиана (Q0,25–Q0,75). Для оценки взаимной независимости неметрических переменных применялся критерий χ² по Пирсону, для корреляционного анализа — коэффициент Спирмена. Непараметрическое сравнение двух независимых выборок осуществлялось посредством U-критерия Вилкоксона — Манна — Уитни, трех — критерия Краскела — Уоллиса. Статистически значимыми различия признавали при p < 0,05.

Результаты

Степень тяжести ХОБЛ оценивали в обеих группах с этим заболеванием. В группе ХОБЛ легкое течение наблюдалось у 3 (5,1%) пациентов, средней тяжести — у 28 (47,5%), тяжелое — у 21 (35,5%), крайне тяжелое — у 7 (11,9%). В группе с сочетанием ХОБЛ и СД2 легкое течение ХОБЛ встречалось у 5 (13,16%) больных, средней тяжести — у 15 (39,47%), тяжелое — у 13 (34,21%), крайне тяжелое — у 5 (13,16%). Таким образом, сравниваемые группы с ХОБЛ и сочетанием ХОБЛ и СД2 по степени тяжести ХОБЛ не различались (р = 0,437).

Распределение по клиническим группам А–D также статистически значимо не различалось (р = 0,140). В группе ХОБЛ клиническая группа А отмечалась у 2 (3,4%) человек, В — у 26 (44,1%), С — у 5 (8,4%), D — у 26 (44,1%). В группе с сочетанием ХОБЛ и СД2 клиническая группа А наблюдалась у 3 (7,9%), В — у 15 (39,47), D — у 20 (52,63%) больных. Клиническая группа С не была зафиксирована у пациентов с сочетанием рассматриваемых заболеваний. Проявления дыхательной недостаточности были у 51 (86,44%) пациента с ХОБЛ и у 30 (78,95%) с сочетанием ХОБЛ и СД2.

Показатели ФВД в исследуемых группах отображены в таблице 1. Следует отметить, что такие параметры ФВД, как форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), резервный объем выдоха, максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ (МОС50выд), максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ (МОС75выд), средняя объемная скорость со средней части форсированного экспираторного маневра (СОС25-75), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), сопротивление дыхательных путей (Raw), у пациентов с СД2, как и у лиц с ХОБЛ, статистически значимо отличались от таковых у участников контрольной группы, несмотря на отсутствие сопутствующей бронхолегочной патологии.

Таблица 1. Показатели функции внешнего дыхания в обследуемых группах

Примечания.

1. (*) — отличия от контрольной группы статистически значимы (р < 0,05); (**) — отличия от группы сахарного диабета 2 типа статистически значимы (р < 0,05).
2. Здесь и далее в таблицах: Евд — емкость вдоха, ЖЕЛ — жизненная емкость легких, МОС50выд — максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ, МОС75выд — максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ, ОЕЛ — общая емкость легких, ООЛ — остаточный объем легких, ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1­ю секунду, РОвыд — резервный объем выдоха, СД2 — сахарный диабет 2 типа, СОС25­75 — средняя объемная скорость со средней части форсированного экспираторного маневра, ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, Raw — сопротивление дыхательных путей.

Нами изучены корреляции между уровнями изучаемых цитокинов и клинико-лабораторными данными, а также результатами ФВД внутри исследуемых групп. Результаты корреляционного анализа отображены в таблицах 2–4.

Таблица 2. Корреляционные связи между уровнем интерферона γ и показателями функции внешнего дыхания в исследуемых группах

Значимые корреляционные связи параметров ФВД с концентрацией ИФН-γ прослеживались только в группе пациентов с ХОБЛ.

Таблица 3. Корреляционные связи между уровнем фактора некроза опухоли α и показателями функции внешнего дыхания в исследуемых группах

Обращает на себя внимание наличие положительных корреляционных связей в контрольной группе между содержанием ФНО-α и объемными показателями ФВД. Следует отметить, что уровни ФНО-α были наименьшими именно в этой группе. Отрицательная корреляционная связь отмечалась между приростом СОС25-75 и уровнем ФНО-α в группе пациентов с ХОБЛ.

Таблица 4. Корреляционные связи между уровнем интерлейкина 17 и показателями функции внешнего дыхания в исследуемых группах

Корреляционные связи между показателями ФВД, преимущественно скоростными, и уровнями ИЛ-17 прослеживались в группе пациентов с сочетанием ХОБЛ и СД2.

Обсуждение

Полученные нами результаты оценки показателей ФВД не противоречат данным литературы, согласно которым в настоящее время легкие можно рассматривать как орган-мишень диабета [11, 12]. Снижение ЖЕЛ в группе пациентов с СД2 может отражать тенденцию к развитию рестриктивных изменений. Вероятно, в их основе лежат неферментативное гликозилирование белков легких и грудной стенки, что делает коллаген менее чувствительным к протеолизу и приводит к накоплению соединительной ткани [12], а также ожирение, которое сопутствует СД2, оказывает влияние на механику дыхания и вносит вклад в системное воспаление [3].

С другой стороны, снижение таких показателей, как МОС50выд и МОС75выд, отражающих в том числе эластические свойства легких, у пациентов с СД2 может свидетельствовать в пользу наличия морфологических изменений в легочной ткани.

Известно, что при диабете имеют место утолщение стенок альвеол, альвеолярных капилляров, легочных артериол, развитие микроангиопатии [13], слабости дыхательных мышц и нейропатии [1, 3, 13], которые длительное время могут клинически не проявляться.

Нарастание Raw в группе пациентов с СД2, возможно, указывает на развитие обструктивных изменений в этой группе.

По данным систематического обзора, проведенного Y. Peng и соавт., нарушения вентиляции, измеренные по ФЖЕЛ и ОФВ₁, были ассоциированы с риском развития СД2 (выявлена обратная линейная зависимость — при увеличении на каждые 10% ФЖЕЛ и ОФВ₁ риск СД2 снижался на 12 и 13% соответственно). В то же время относительно ОФВ₁/ФЖЕЛ только в одном исследовании получены значимые результаты [1].

В связи с этим представляют интерес патогенетические основы взаимосвязи бронхообструкции и диабета. Следует отметить, что увеличение общей емкости легких (ОЕЛ) и остаточного объема легких (ООЛ) в группе с СД2 по сравнению с параметрами контрольной группы в настоящем исследовании не отмечалось. ООЛ у больных СД2, хоть и отличался от показателей контрольной группы, но по границам нормы для объемов ФВД укладывался в нормальные значения, которые составляют 85–140% от должных величин. Однако относительное увеличение ООЛ косвенно может свидетельствовать в пользу наличия бронхообструкции у лиц этой группы.

В проведенной работе показатели ФВД в группах больных с ХОБЛ и сочетанием ХОБЛ и СД2 значимо не различались. Ухудшение функциональных показателей легких в группах с ХОБЛ и сочетанием ХОБЛ и СД2 в настоящем исследовании, вероятно, обусловлены преимущественным вкладом ХОБЛ. Как было описано выше, группы были сопоставимы по степени тяжести течения ХОБЛ. Однако требуется более детальное рассмотрение значения отдельных факторов, влияющих на клиническую картину коморбидности ХОБЛ и СД2, таких как цитокиновый дисбаланс и степень контроля гликемии.

В исследовании R.J. Dennis и соавт. у пациентов с СД2 с неадекватным гликемическим контролем продемонстрировано снижение ОФВ₁, ФЖЕЛ и повышение ОФВ₁/ФЖЕЛ по сравнению с таковыми у больных СД2 с адекватным контролем гликемии. Данные изменения также ассоциировались с повышенными уровнями маркеров воспаления (ФНО-α, фибриногена, ферритина, СРБ) [14].

Нами выявлены статистически значимые отрицательные корреляционные связи между уровнем ИФН-γ и скоростными показателями ФВД, такими как ОФВ₁, МОС50вд, и положительные связи с Raw у пациентов с ХОБЛ, что может говорить о большей выраженности обструктивных изменений на фоне повышения концентрации этого цитокина в крови. Однако отсутствие корреляции у больных с сочетанием ХОБЛ и СД2, возможно, связано с преобладанием разных типов иммунного ответа.

По литературным данным, у пациентов с неосложненным течением болезни, с редкими сезонными обострениями и умеренной степенью ограничения скорости воздушного потока преобладает Тh1-тип иммунного ответа с характерным для него цитокиновым фоном и субпопуляционным составом лимфоцитов в крови (повышением концентраций ФНО-α, ИФН-γ и количества CD3+CD126+-клеток, экспрессирующих ИЛ-6R). У больных со средней степенью ограничения скорости воздушного потока, выраженным влиянием ХОБЛ на качество жизни и частыми обострениями превалирует Th17-фенотип иммунного ответа на фоне высоких концентраций ИЛ-21, ИЛ-6 и TGF-β1 в крови и численное преобладание CD4+CD126+-лимфоцитов [4].

Известно, что ИЛ-17A обладает провоспалительной активностью и стимулирует эпителий дыхательных путей для выработки хемокинов и медиаторов воспаления, которые рекрутируют и активируют нейтрофилы и макрофаги, клетки, имеющие решающее значение для патогенеза ХОБЛ [15]. Отрицательные корреляции между Тh17, которые являются главными продуцентами ИЛ-17, и ОФВ₁, а также ОФВ₁/ФЖЕЛ продемонстрированы M. Cazzola и M. Matera [7].

На наш взгляд, интересно наличие незначимых отрицательных корреляционных связей между скоростными показателями ФВД и уровнями ИЛ-17 в группе пациентов с ХОБЛ, характер которых в группе пациентов с СД2 изменяется. Данные корреляции становятся положительными, а в группе с сочетанием ХОБЛ и СД2 — статистически значимыми положительными, что, вероятно, отражает существенный вклад СД2 в дисбаланс содержания данного цитокина у пациентов с коморбидной патологией.

Кроме того, положительные корреляции уровня этого интерлейкина c соотношением ОФВ₁/ЖЕЛ после бронхолитика могут указывать на тенденцию к наличию рестриктивных изменений в указанной группе больных.

Представляют интерес и отрицательные корреляционные связи между уровнем ФНО-α и емкостью вдоха (Евд) в группе ХОБЛ, что косвенно может указывать на нарастание гиперинфляции, поскольку Евд является суррогатным маркером гипервоздушности легких (представляет разницу между ОЕЛ и функциональной остаточной емкостью) [16], и таким образом, подчеркивает роль системного воспаления в развитии бронхообструктивного синдрома.

Заключение

Системное воспаление при ХОБЛ и СД 2 типа (СД2) способно влиять на особенности течения обоих заболеваний. В полученных нами результатах нашли отражение некоторые аспекты нарушения цитокинового баланса, которые, по-видимому, имеют определенное клиническое значение в рамках исследования ФВД, что может указывать на участие цитокинов и поддерживаемого ими воспаления в утяжелении течения ХОБЛ и СД2. Изучение роли цитокинов важно не только для фундаментальных исследований, но и для возможного поиска мишеней для терапевтического воздействия.

1. Peng Y., Zhong G., Wang L., Guan L. et al. Chronic obstructive pulmonary disease, lung function and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. BMC Pulm. Med. 2020; 20: 137. DOI: 1186/s12890-020-1178-y
2. Будневский А.В., Полякова Н.В., Овсянников Е.С., Алихманова З.З. Влияние сахарного диабета 2 типа на течение хронической обструктивной болезни легких. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019; 14(1.1): 61–4. [Budnevskiy A.V., Polyakova N.V., Ovsyannikov E.S., Alimkhanova Z.Z. The effect of type 2 diabetes mellitus on the course of chronic obstructive pulmonary disease. Medical News of the North Caucasus. 2019; 14(1.1): 61–4. (in Russian)]. DOI: 10.14300/mnnc.2019.14050
3. Сергеева В.А., Харькова Ю.О. Сахарный диабет 2-го типа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: акцент на проблеме. Практическая пульмонология. 2019; 4: 18–24. [Sergeeva V.A., Kharkova Yu.O. Type 2 diabetes mellitus in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a focus on problem. The Journal of Practical Pulmonology. 2019; 4: 18–24. (in Russian)]
4. Воронкова О.В., Саприна Т.В., Букреева Е.Б., Зима А.П. Этиопатогенетические параллели и нерешенные вопросы патогенеза коморбидности хронической обструктивной болезни легких и метаболического синдрома (обзор литературы). Ожирение и метаболизм. 2020; 17(3): 292–8. [Voronkova O.V., Saprina T.V., Bukreeva E.B., Zima A.P. Etiopathogenetic parallels and unresolved issues of pathogenesis of comorbidity COPD and metabolic syndrome (review). Obesity and Metabolism. 2020; 17(3): 292–8. (in Russian)]. DOI: 10.14341/omet12378
5. Akash M.S.H., Rehman K., Liaqat А. Tumor necrosis factor-alpha: role in development of insulin resistance and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J. Cell. Biochem. 2018; 119(1): 105–10. DOI: 10.1002/jcb.26174
6. Gläser S., Krüger S., Merkel M., Bramlage P. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and diabetes mellitus: a systematic review of the literature. Respiration. 2015; 89(3): 253–64. DOI: 10.1159/000369863
7. Cazzola M., Matera M. IL-17 in chronic obstructive pulmonary disease. Exp. Rev. Respir. Med. 2012; 6(2): 135–8. DOI: 10.1586/ers.12.7
8. Chen H., Ren X., Liao N., Wen F. Th17 cell frequency and IL-17A concentrations in peripheral blood mononuclear cells and vitreous fluid from patients with diabetic retinopathy. J. Int. Med. Res. 2016; 44(6): 1403–13. DOI: 10.1177/0300060516672369
9. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. Российское респираторное общество. 2021. [Clinical recommendations. Chronic obstructive pulmonary disease. Russian Respiratory Society. 2021. (in Russian)]. URL: https://spulmo.ru/upload/kr/HOBLpdf (дата обращения — 01.12.2022).
10. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., ред. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й вып. Сахарный диабет. 2021; 24(1S): 1–148. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., eds. Standards of specialized diabetes care. 10th edition. Diabetes Mellitus. 2021; 24(1S): 1–148. (in Russian)]. DOI: 10.14341/DM12802
11. Kolahian S., Leiss V., Nürnberg B. Diabetic lung disease: fact or fiction? Rev. Endocr. Metab. Dis. 2019; 20(3): 303–19. DOI: 10.1007/s11154-019-09516-w
12. Pitocco D., Fuso L., Conte E.G., Zaccardi F. et al. The diabetic lung — a new target organ? Rev. Diabet. Stud. 2012; 9(1): 23–35. DOI: 10.1900/RDS.2012.9.23
13. Meo S.A. Significance of spirometry in diabetic patients. Int. J. Diabetes Mellitus. 2010; 2(1): 47–50. DOI: 10.1016/j.ijdm.2009.12.003
14. Dennis R.J., Maldonado D., Rojas M.X., Aschner P. et al. Inadequate glucose control in type 2 diabetes is associated with impaired lung function and systemic inflammation: a cross-sectional study. BMC Pulm. Med. 2010; 10: 38. DOI: 10.1186/1471-2466-10-38
15. Christenson S.A., van den Berge M., Faiz A., Inkamp K. et al. An airway epithelial IL-17A response signature identifies a steroid-unresponsive COPD patient subgroup. J. Clin. Investig. 2019; 129(1): 169–81. DOI: 10.1172/JCI121087
16. Айсанов З.Р., Калманова Е.Н. Бронхиальная обструкция и гипервоздушность легких при хронической обструктивной болезни легких. Практическая пульмонология. 2016; 2: 9–18. [Aisanov Z.R., Kalmanova E.N. Bronchial obstruction and pulmonary hyperinflation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The Journal of Practical Pulmonology. 2016; 2: 9–18. (in Russian)]